Para peneliti di UC San Diego telah menemukan bahwa perbedaan dalam tingkat keparahan autisme terkait dengan perkembangan otak pada embrio, dengan organoid otak yang lebih besar berkorelasi dengan gejala autisme yang lebih parah. Wawasan tentang dasar biologis autisme ini dapat mengarah pada terapi yang tepat sasaran.
Otak yang sangat besar mungkin merupakan tanda pertama autisme – dan terlihat sejak trimester pertama, menurut sebuah penelitian terbaru yang dilakukan oleh UCSD.
Beberapa anak dengan autisme berat menghadapi tantangan seumur hidup dengan keterampilan sosial, bahasa, dan kognitif, termasuk ketidakmampuan berbicara. Sebaliknya, yang lain menunjukkan gejala yang lebih ringan yang dapat membaik seiring berjalannya waktu.
Ketimpangan hasil ini masih menjadi misteri bagi para ilmuwan, hingga saat ini. Sebuah studi baru, yang diterbitkan dalam Autisme Molekuler oleh para peneliti di Universitas California San Diego, adalah orang pertama yang menjelaskan masalah ini. Temuannya antara lain: Dasar biologis untuk kedua subtipe ini gangguan spektrum autisme berkembang pada minggu-minggu dan bulan-bulan pertama perkembangan embrio.
Para peneliti menggunakan sel induk berpotensi majemuk yang dapat diinduksi (iPSCs) yang berasal dari sampel darah 10 balita autis dan enam “kontrol” neurotipikal pada usia yang sama. Mampu diprogram ulang ke dalam sel manusia apa pun, mereka menggunakan iPSC untuk membuat organoid kortikal otak (BCO) – model korteks otak selama minggu-minggu pertama perkembangan embrio. “Otak mini” yang sebenarnya tumbuh dari sel induk balita autis tumbuh jauh lebih besar – sekitar 40% – dibandingkan kontrol neurotipikal, menunjukkan pertumbuhan yang tampaknya terjadi selama perkembangan embrio setiap anak.
Hubungan Antara Pertumbuhan Otak Berlebihan dan Tingkat Keparahan Autisme
“Kami menemukan semakin besar ukuran embrio BCO, semakin parah gejala sosial autisme yang dialami anak tersebut di kemudian hari,” kata Eric Courchesne dari UC San Diego, peneliti utama studi tersebut dan Co-Direktur Pusat Keunggulan Autisme di departemen ilmu saraf. “Balita yang mengidap autisme berat, yang merupakan jenis autisme paling parah, memiliki pertumbuhan BCO berlebih terbesar selama perkembangan embrio. Mereka yang memiliki gejala sosial autisme ringan hanya mengalami pertumbuhan berlebih yang ringan.”
Organoid korteks otak (BCO) yang diciptakan oleh Dr. Alysson Muotri ditampilkan dalam foto arsip tahun 2019. Para peneliti di University of California San Diego menggunakan sel punca dari balita autis dan menciptakan BCO dari sel-sel tersebut. Sel punca balita autis berkembang menjadi BCO yang lebih besar, demikian temuan mereka. Balita autis juga memiliki volume otak yang lebih besar, menurut MRI. Kredit: UC San Diego Health Sciences
Dengan menggunakan organoid korteks otak (BOC) dan pencitraan otak sosial yang komprehensif, pelacakan mata sosial, dan pengujian perilaku sosial, Courchesne dan rekan-rekannya menemukan bahwa autisme yang parah dimulai selama embriogenesis. Semakin besar pertumbuhan BCO embrionik yang berlebihan, semakin parah gejala sosial autisme pada usia balita. Balita yang memiliki autisme yang parah, yang merupakan jenis autisme yang paling parah, memiliki pertumbuhan BCO yang paling ekstrem selama perkembangan embrio. Kredit: UC San Diego Health Sciences
Secara paralel, semakin banyak pertumbuhan berlebih yang ditunjukkan oleh BCO, semakin banyak pertumbuhan berlebih yang ditemukan di wilayah sosial otak anak autis dan semakin rendah perhatian anak terhadap rangsangan sosial. Perbedaan-perbedaan ini terlihat jelas jika dibandingkan dengan norma-norma ratusan dan ribuan balita yang diteliti oleh UC San Diego Autism Center of Excellence. Terlebih lagi, BCO dari balita dengan autisme berat tumbuh terlalu cepat dan juga terlalu besar.
“Semakin besar otaknya, semakin baik belum tentu benar,” kata Alysson Muotri, Ph.D., direktur Pusat Penelitian Orbital Sel Punca Luar Angkasa Terpadu di Sanford Stem Cell Institute di universitas tersebut. Muotri dan Courchesne berkolaborasi dalam penelitian ini, dengan Muotri menyumbangkan protokol pengembangan BCO miliknya yang baru-baru ini dia bagikan melalui publikasi di Protokol Alamserta keahliannya dalam pengukuran BCO.
Implikasi untuk Terapi dan Penelitian Lebih Lanjut
Karena gejala paling penting dari autisme berat dan autisme ringan dialami dalam ranah afektif sosial dan komunikasi, tetapi dengan tingkat keparahan yang berbeda, “perbedaan dalam asal usul embrionik kedua subtipe autisme ini perlu segera dipahami,” kata Courchesne. “Pemahaman itu hanya dapat diperoleh dari penelitian seperti penelitian kami, yang mengungkap penyebab neurobiologis yang mendasari tantangan sosial mereka dan kapan tantangan itu dimulai.”
Organoid kortikal otak (BCO) yang dibuat oleh Dr. Alysson Muotri ditunjukkan dalam file foto tahun 2019. Para peneliti di Universitas California San Diego menggunakan sel induk dari balita autis dan menciptakan BCO dari sel tersebut. Sel induk balita autis berkembang menjadi BCO yang lebih besar, demikian temuan mereka. Balita dengan autisme juga memiliki volume otak yang lebih besar, menurut MRI. Kredit: Ilmu Kesehatan UC San Diego
Salah satu penyebab potensial pertumbuhan berlebih BCO diidentifikasi oleh kolaborator studi Mirian AF Hayashi, Ph.D., profesor farmakologi di Universitas Federal São Paulo di Brasil, dan mahasiswa Ph.D.-nya João Nani. Mereka menemukan bahwa protein/enzim NDEL1, yang mengatur pertumbuhan otak embrionik, berkurang pada BCO penderita autisme. Semakin rendah ekspresinya, semakin membesar BCO tersebut.
“Menentukan bahwa NDEL1 tidak berfungsi dengan baik merupakan penemuan penting,” kata Muotri.
Courchesne, Muotri, dan Hayashi sekarang berharap untuk menunjukkan dengan tepat penyebab molekuler tambahan dari pertumbuhan otak berlebih pada autisme – penemuan yang dapat mengarah pada pengembangan terapi yang memudahkan fungsi sosial dan intelektual bagi mereka yang menderita autisme.
Referensi: “Asal embrionik dua subtipe ASD dengan tingkat keparahan gejala sosial: semakin besar ukuran organoid korteks otak, semakin parah gejala sosialnya” oleh Eric Courchesne, Vani Taluja, Sanaz Nazari, Caitlin M. Aamodt, Karen Pierce, Kuaikuai Duan, Sunny Stophaeros, Linda Lopez, Cynthia Carter Barnes, Jaden Troxel, Kathleen Campbell, Tianyun Wang, Kendra Hoekzema, Evan E. Eichler, Joao V. Nani, Wirla Pontes, Sandra Sanchez Sanchez, Michael V. Lombardo, Janaina S. de Souza, Mirian AF Hayashi dan Alysson R. Muotri, 25 Mei 2024, Autisme Molekuler.
Nomor Induk Kependudukan: 10.1186/s13229-024-00602-8
“Pembuatan organoid kortikal ‘semi-terpandu’ dengan osilasi saraf kompleks” oleh Michael Q. Fitzgerald, Tiffany Chu, Francesca Puppo, Rebeca Blanch, Miguel Chillón, Shankar Subramaniam dan Alysson R. Muotri, 3 Mei 2024, Protokol Alam.
DOI: 10.1038/s41596-024-00994-0
Rekan penulis studi ini meliputi Vani Taluja, Sanaz Nazari, Caitlin M. Aamodt, Karen Pierce, Kuaikuai Duan, Sunny Stophaeros, Linda Lopez, Cynthia Carter Barnes, Jaden Troxel, Kathleen Campbell, Tianyun Wang, Kendra Hoekzema, Evan E. Eichler, Wirla Pontes, Sandra Sanchez Sanchez, Michael V. Lombardo, dan Janaina S. de Souza.
Pekerjaan ini didukung oleh hibah dari Institut Nasional Ketulian dan Gangguan Komunikasi, Institut Kesehatan NasionalCalifornia Institute for Regenerative Medicine, dan Hartwell Foundation. Kami berterima kasih kepada orang tua balita di San Diego yang sel puncanya diprogram ulang menjadi BCO.
Pengungkapan: Muotri adalah salah satu pendiri dan memiliki saham di TISMOO, sebuah perusahaan yang didedikasikan untuk analisis genetik dan organogenesis otak manusia, yang berfokus pada aplikasi terapeutik yang disesuaikan untuk gangguan spektrum autisme dan genetika asal gangguan neurologis lainnya. Ketentuan pengaturan ini telah ditinjau dan disetujui oleh University of California San Diego sesuai dengan kebijakan konflik kepentingannya. Eichler adalah anggota dewan penasihat ilmiah Variant Bio, Inc. Penulis lainnya tidak memiliki konflik kepentingan untuk dideklarasikan.
