Penemuan varian genetik di Universitas Columbia yang menurunkan risiko Alzheimer hingga 70% membuka potensi pengobatan baru yang menargetkan sawar darah-otak dan pembersihan amiloid, menandai kemajuan signifikan dalam memerangi penyakit ini.
Para peneliti di Universitas Columbia telah mengidentifikasi varian genetik yang dapat menurunkan risiko penyakit ini Alzheimer penyakit sebanyak 70%, sehingga berpotensi melindungi ribuan orang di seluruh Amerika Serikat dari penyakit tersebut.
Penemuan varian pelindung, yang tampaknya memungkinkan bentuk amiloid beracun keluar dari otak dan melalui sawar darah-otak, mendukung bukti yang muncul bahwa pembuluh darah otak memainkan peran besar dalam penyakit Alzheimer dan dapat menjadi petunjuk arah baru dalam terapi. perkembangan.
“Penyakit Alzheimer mungkin dimulai dengan endapan amiloid di otak, namun manifestasi penyakitnya adalah akibat dari perubahan yang terjadi setelah endapan tersebut muncul,” kata Caghan Kizil, Ph.D., salah satu pemimpin penelitian yang mengidentifikasi varian tersebut. dan profesor ilmu neurologis (di bidang neurologi dan di Taub Institute) di Universitas Columbia Sekolah Tinggi Dokter dan Ahli Bedah Vagelos.
“Temuan kami menunjukkan bahwa beberapa perubahan ini terjadi pada pembuluh darah otak dan kami mungkin dapat mengembangkan jenis terapi baru yang meniru efek perlindungan gen untuk mencegah atau mengobati penyakit ini.”
Target narkoba yang menarik?
Varian pelindung yang diidentifikasi dalam penelitian ini terjadi pada gen yang membuat fibronektin, komponen penghalang darah-otak, lapisan yang mengelilingi pembuluh darah otak yang mengontrol pergerakan zat masuk dan keluar otak.
Fibronektin biasanya terdapat di sawar darah-otak dalam jumlah yang sangat kecil, namun meningkat dalam jumlah besar pada penderita penyakit Alzheimer. Varian yang diidentifikasi pada gen fibronektin tampaknya melindungi terhadap penyakit Alzheimer dengan mencegah penumpukan kelebihan fibronektin pada penghalang darah-otak.
“Ini adalah kasus klasik mengenai hal-hal yang terlalu baik,” kata Kizil. “Hal ini membuat kami berpikir bahwa kelebihan fibronektin dapat mencegah pembersihan timbunan amiloid dari otak.”
Para peneliti mengkonfirmasi hipotesis tersebut pada model ikan zebra mengenai penyakit Alzheimer dan sedang melakukan penelitian tambahan pada tikus. Mereka juga menemukan bahwa pengurangan fibronektin pada hewan meningkatkan pembersihan amiloid dan memperbaiki kerusakan lain yang disebabkan oleh penyakit Alzheimer.
“Hasil ini memberi kami gagasan bahwa terapi yang menargetkan fibronektin dan meniru varian pelindung dapat memberikan pertahanan yang kuat terhadap penyakit pada manusia,” kata salah satu pemimpin penelitian Richard Mayeux, MD, ketua neurologi dan Profesor Gertrude H. Sergievsky. Neurologi, Psikiatri, dan Epidemiologi.
Perawatan terbaru untuk penyakit Alzheimer menargetkan timbunan amiloid secara langsung dan sangat efisien dalam menghilangkan timbunan tersebut melalui sistem kekebalan tubuh. Namun, menghilangkan endapan dengan cara ini tidak memperbaiki gejala atau memperbaiki kerusakan lainnya.
“Kita mungkin perlu mulai membersihkan amiloid lebih awal dan menurut kami hal itu dapat dilakukan melalui aliran darah,” tambah Mayeux. “Itulah mengapa kami sangat gembira dengan penemuan varian fibronektin ini, yang mungkin menjadi target yang baik untuk pengembangan obat.”
Gen pelindung ditemukan pada orang yang tahan terhadap penyakit Alzheimer
Para peneliti menemukan varian pelindung pada orang yang tidak pernah mengalami gejala tetapi mewarisi gen APOE bentuk e4, yang secara signifikan meningkatkan risiko terkena penyakit Alzheimer.
“Orang-orang yang tangguh ini dapat memberi tahu kita banyak hal tentang penyakit ini dan faktor genetik dan non-genetik apa yang mungkin memberikan perlindungan,” kata salah satu pemimpin studi Badri N. Vardarajan, Ph.D., asisten profesor ilmu neurologis (di bidang neurologi, the Gertrude H. Sergievsky Center, dan Taub Institute), yang ahli dalam menggunakan pendekatan komputasi untuk menemukan gen penyakit Alzheimer.
“Kami berhipotesis bahwa orang-orang yang tangguh ini mungkin memiliki varian genetik yang melindungi mereka dari APOEe4.”
Untuk menemukan mutasi pelindung, para peneliti Columbia mengurutkan genom beberapa ratus pembawa APOEe4 yang berusia di atas 70 tahun dari berbagai latar belakang etnis, termasuk mereka yang mengidap dan tanpa penyakit Alzheimer. Banyak peserta adalah penduduk Manhattan Utara yang terdaftar dalam Proyek Penuaan Washington Heights/Inwood Columbia, sebuah penelitian berkelanjutan yang telah dilakukan oleh Departemen Neurologi Universitas Columbia selama lebih dari 30 tahun.
Studi tersebut mengidentifikasi varian fibronektin, dan tim Columbia mempublikasikan hasilnya dalam bentuk pracetak agar dapat dilihat oleh peneliti lain. Berdasarkan pengamatan tim Columbia, kelompok lain dari Universitas Stanford dan Washington mereplikasi penelitian tersebut dalam kelompok independen pembawa APOEe4, yang sebagian besar berasal dari Eropa.
“Mereka menemukan varian fibronektin yang sama, yang mengonfirmasi temuan kami dan membuat kami lebih percaya diri dengan hasil kami,” kata Vardarajan.
Kedua kelompok tersebut menggabungkan data dari 11.000 partisipan mereka, yang memungkinkan mereka menghitung bahwa mutasi tersebut mengurangi kemungkinan berkembangnya Alzheimer pada pembawa APOE4 sebesar 71% dan mencegah penyakit tersebut sekitar empat tahun pada mereka yang pada akhirnya mengembangkan penyakit tersebut.
Para peneliti memperkirakan bahwa 1% hingga 3% pembawa APOEe4 di Amerika Serikat—sekitar 200.000 hingga 620.000 orang—mungkin juga membawa mutasi fibronektin pelindung.
Potensi terapeutik yang luas
Varian fibronektin, meskipun ditemukan pada pembawa APOEe4, dapat melindungi terhadap penyakit Alzheimer pada orang dengan bentuk APOE lain.
“Ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat fibronektin dalam penghalang darah-otak antara individu yang sehat secara kognitif dan mereka yang menderita penyakit Alzheimer, terlepas dari status APOEe4 mereka,” kata Kizil.
“Apa pun yang mengurangi kelebihan fibronektin harus memberikan perlindungan, dan obat yang dapat melakukan hal ini dapat menjadi langkah maju yang signifikan dalam memerangi kondisi yang melemahkan ini.”
Referensi: “Variasi genetik langka pada fibronektin 1 (FN1) melindungi terhadap APOEε4 pada penyakit Alzheimer” oleh Prabesh Bhattarai, Michael E. Belloy, Dolly Reyes-Dumeyer, Dörthe Julich, Huseyin Tayran, Elanur Yilmaz, Delaney Flaherty, Bengisu Turgutalp, Gauthaman Sukumar , Camille Alba, Elisa Martinez McGrath, Daniel N. Hupalo, Dagmar Bacikova, Yann Le Guen, Rafael Lantigua, Martin Medrano, Diones Rivera, Patricia Recio, Tal Nuriel, Nilüfer Ertekin-Taner, Andrew F. Teich, Dennis W. Dickson, Scott Holley, Michael Greicius, Clifton L. Dalgard, Michael Zody, Richard Mayeux, Caghan Kizil dan Badri N. Vardarajan. Acta Neuropatologica.
DOI: 10.1007/s00401-024-02721-1
Penelitian ini didanai oleh Institut Kesehatan Nasional dan Yayasan Keluarga Thompson.
