Peneliti Universitas Chicago telah menemukan bagaimana struktur kapsid HIV memungkinkan virus memasuki inti sel, memberikan wawasan baru mengenai mekanisme replikasi virus dan target potensial untuk pengembangan obat. Penelitian ini menekankan pentingnya elastisitas kapsid dan peran pori inti, menandai kemajuan signifikan dalam pemahaman tentang HIV dan menawarkan strategi baru untuk memerangi virus.
Ahli kimia dari Universitas Chicago telah berhasil menyusun model besar kompleks pori nuklir dan kapsid virus HIV-1.
Karena virus harus membajak sel orang lain untuk dapat bereplikasi, virus menjadi sangat ahli dalam hal ini—menciptakan berbagai macam trik.
Sebuah studi baru dari dua Universitas Chicago para ilmuwan telah mengungkapkan bagaimana HIV menggeliat masuk ke dalam inti sel saat ia menyerang sel.
Menurut model mereka, kapsid HIV, yang berbentuk kerucut, mengarahkan ujungnya yang lebih kecil ke dalam pori-pori nukleus dan kemudian masuk ke dalam. Setelah pori-pori cukup terbuka, kapsid menjadi cukup elastis untuk dapat masuk. Yang penting, kata para ilmuwan, fleksibilitas struktural kapsid dan pori-pori itu sendiri berperan dalam proses infiltrasi.
Temuan ini, yang dihasilkan dari simulasi interaksi ribuan protein, akan menunjukkan jalan menuju pemahaman yang lebih baik tentang HIV serta menyarankan target baru untuk obat terapeutik. “Misalnya, Anda dapat mencoba membuat kapsid HIV menjadi kurang elastis, yang menurut data kami akan menghambat kemampuannya untuk masuk ke dalam nukleus,” kata Arpa Hudait, ilmuwan peneliti di UChicago dan penulis pertama makalah tersebut.
Studi ini juga memberikan simulasi pori nuklir itu sendiri yang paling ekstensif, yang penting dalam banyak proses biologis.
Kapsid vs. sel
Hudait adalah anggota laboratorium Gregory Voth, Profesor Kimia Haig P. Papazian Distinguished Service, yang berspesialisasi dalam simulasi untuk mengungkap proses biologis kompleks yang terjadi saat virus menyerang sel.
Dalam kasus ini, Voth dan Hudait berfokus pada apa yang dikenal sebagai kapsid HIV—kapsul yang berisi materi genetik HIV, yang memasuki inti sel inang dan memaksa sel untuk membuat salinan komponen kunci HIV.
Kapsid adalah sebuah mesin kompleks, terbuat dari lebih dari seribu protein yang dirangkai menjadi bentuk seperti kerucut, dengan ujung yang lebih kecil dan lebih besar. Untuk masuk ke dalam inti sel inang, ia harus menyelinap masuk. Namun para ilmuwan tidak tahu persis bagaimana hal ini bisa terjadi. “Bagian ini telah menjadi misteri selama bertahun-tahun,” kata Voth, penulis senior makalah tersebut. “Untuk waktu yang lama, tidak ada yang yakin apakah kapsidnya pecah sebelum masuk ke pori-pori atau setelahnya, misalnya.”
Studi pencitraan terbaru menunjukkan bahwa kapsid tetap utuh dan menggeliat melalui kompleks pori inti. Ini pada dasarnya adalah slot surat tempat nukleus mengirim dan menerima pengiriman.
“Kompleks pori-pori adalah sebuah mesin yang luar biasa; virus tidak bisa membiarkan apa pun masuk ke dalam inti sel Anda, atau Anda akan mendapat masalah besar, tapi virus harus membiarkan cukup banyak zat masuk. Dan entah bagaimana, kapsid HIV telah menemukan cara untuk menyelinap masuk,” kata Voth. “Masalahnya, kami tidak bisa menontonnya secara langsung. Anda harus melakukan upaya eksperimental yang heroik bahkan untuk mendapatkan satu gambaran momen demi momen.”
Untuk mengisi kekosongan tersebut, Hudait membuat simulasi komputer yang cermat terhadap kapsid HIV dan kompleks pori inti—yang menghasilkan ribuan protein yang bekerja bersama.
Saat menjalankan simulasi, para ilmuwan melihat bahwa kapsid akan lebih mudah masuk ke dalam pori-pori dengan menyelipkan ujung terkecilnya ke dalam pori-pori terlebih dahulu, dan kemudian perlahan-lahan memasukkan dirinya ke dalam pori-pori. “Tidak perlu kerja aktif untuk melakukannya, ini hanya fisika.” —yang kami sebut ratchet elektrostatis,” kata Voth. “Ini seperti jika Anda pernah mengencangkan sabuk pengaman, yang semakin lama semakin ketat.”
Mereka juga menemukan pori-pori dan kapsid berubah bentuk seiring berjalannya waktu. Menariknya, kisi-kisi molekul yang membentuk struktur kapsid mengembangkan daerah-daerah kecil yang kurang mampu mengakomodasi tekanan tekanan. “Ini tidak seperti benda padat yang memampatkan atau mengembang, seperti yang diperkirakan,” kata Hudait.
Temuan ini dapat membantu menjelaskan mengapa kapsid berbentuk kerucut, bukan berbentuk silinder, yang pada awalnya mungkin tampak lebih mudah untuk lolos melalui pori-pori.
Para ilmuwan mengatakan bahwa setiap detail perjalanan HIV melalui tubuh adalah peluang untuk menemukan kerentanan di mana obat dapat dikembangkan untuk menyasarnya. Ini juga merupakan pandangan yang lebih luas pada aspek fundamental biologi.
“Saya pikir pemodelan ini juga memberi kita cara baru untuk memahami berapa banyak hal yang masuk ke dalam inti, bukan hanya HIV,” kata Voth.
Referensi: “Bentuk kapsid HIV-1, orientasi, dan elastisitas entropik mengatur translokasi ke dalam kompleks pori inti” oleh Arpa Hudait dan Gregory A. Voth, 19 Januari 2024, Prosiding Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional.
DOI: 10.1073/pnas.2313737121
Simulasi dilakukan di Texas Advanced Computing Center di University of Texas di Austin dan Research Computing Center di UChicago.
