Para peneliti di UCSF dan UC Davis menemukan hormon yang dinamakan Hormon Otak Ibu (CCN3) yang menjaga kekuatan tulang pada wanita menyusui meskipun mengalami kekurangan kalsium. Hormon ini berpotensi mengobati osteoporosis dan membantu penyembuhan patah tulang pada berbagai kelompok demografi. Studi ini menekankan pentingnya mengikutsertakan subjek perempuan dalam penelitian biomedis untuk mengungkap proses biologis yang spesifik gender.
Peneliti UCSF dan UC Davis mengidentifikasi hormon baru, CCN3, yang memperkuat tulang pada wanita menyusui dan dapat mengobati osteoporosis serta meningkatkan penyembuhan patah tulang.
Para peneliti dari UCSF dan UC Davis telah memecahkan misteri lama tentang bagaimana wanita menyusui mempertahankan tulang yang kuat meskipun kehilangan kalsium karena produksi susu.
Hormon yang baru ditemukan yang menjaga tulang ibu menyusui tetap kuat juga dapat membantu penyembuhan patah tulang dan mengobati osteoporosis pada populasi yang lebih luas. Para peneliti di UC San Francisco dan UC Davis menunjukkan bahwa pada tikus, hormon yang dikenal sebagai Hormon Otak Ibu (CCN3) meningkatkan kepadatan dan kekuatan tulang.
Hasil penelitian mereka, yang dipublikasikan di Alammemecahkan teka-teki lama tentang bagaimana tulang wanita tetap relatif kuat selama menyusui, bahkan saat kalsium diambil dari tulang untuk mendukung produksi susu.
“Salah satu hal yang luar biasa tentang temuan ini adalah jika kami tidak mempelajari tikus betina, yang sayangnya merupakan norma dalam penelitian biomedis, maka kami bisa saja melewatkan temuan ini sepenuhnya,” kata Holly Ingraham, PhD, penulis senior makalah baru dan profesor farmakologi molekuler seluler di UCSF. “Hal ini menggarisbawahi betapa pentingnya untuk mengamati hewan jantan dan betina sepanjang rentang hidup untuk mendapatkan pemahaman penuh tentang biologi.”
Osteoporosis dan Peran Estrogen
Lebih dari 200 juta orang di seluruh dunia menderita osteoporosis, yaitu melemahnya tulang secara parah yang dapat menyebabkan seringnya patah tulang. Wanita memiliki risiko osteoporosis yang sangat tinggi setelah menopause karena menurunnya kadar hormon seks estrogen, yang biasanya mendorong pembentukan tulang. Kadar estrogen juga rendah selama menyusui, namun osteoporosis dan patah tulang jauh lebih jarang terjadi selama masa ini, yang menunjukkan bahwa ada faktor lain selain estrogen yang mendorong pertumbuhan tulang.
Laboratorium Ingraham sebelumnya menemukan bahwa pada tikus betina, tetapi tidak pada tikus jantan, pemblokiran reseptor estrogen tertentu yang ditemukan pada neuron tertentu di area kecil otak menyebabkan peningkatan massa tulang yang sangat besar. Mereka menduga bahwa hormon dalam darah bertanggung jawab atas tulang yang sangat kuat, tetapi, pada saat itu, tidak dapat menemukannya – pencarian yang semakin berlarut-larut selama pandemi di seluruh dunia.
Dalam penelitian terbarunya, Ingraham dan rekan-rekannya melakukan pencarian mendalam terhadap hormon pembentuk tulang ini dan akhirnya menemukan CCN3 sebagai faktor yang bertanggung jawab pada wanita mutan. Awalnya, tim tersebut terkejut dengan hasil ini, karena CCN3 tidak sesuai dengan profil khas hormon yang disekresikan dari neuron.
Keraguan mereka sirna setelah mereka menemukan CCN3 di wilayah otak yang sama pada tikus betina yang sedang menyusui. Tanpa produksi CCN3 pada neuron-neuron tertentu ini, tikus betina yang sedang menyusui kehilangan tulang dengan cepat, dan bayi-bayi mereka mulai kehilangan berat badan, yang menegaskan pentingnya hormon tersebut dalam menjaga kesehatan tulang selama menyusui. Berdasarkan penemuan ini, mereka sekarang menyebut CCN3 sebagai Hormon Otak Ibu (MBH).
Pengujian dan Aplikasi CCN3 di Masa Depan
Ketika strategi untuk meningkatkan sirkulasi CCN3 diterapkan pada tikus betina atau jantan dewasa muda dan tua, massa dan kekuatan tulang mereka meningkat drastis selama beberapa minggu. Pada beberapa tikus betina yang kekurangan estrogen atau sudah sangat tua, CCN3 mampu meningkatkan massa tulang hingga lebih dari dua kali lipat.
Ketika kolaborator ilmiah Ingraham, Thomas Ambrosi, PhD, dari UC Davis, menguji tulang-tulang ini, ia terkejut dengan kekuatannya.
“Ada beberapa situasi di mana tulang yang sangat bermineral tidak lebih baik; tulang tersebut bisa menjadi lebih lemah dan bahkan lebih mudah patah,” jelasnya. “Namun, ketika kami menguji tulang-tulang ini, ternyata tulang-tulang tersebut jauh lebih kuat dari biasanya.”
Ambrosi mengamati secara dekat sel-sel induk dalam tulang yang bertanggung jawab untuk menghasilkan tulang baru dan menemukan bahwa ketika sel-sel ini terpapar CCN3, mereka jauh lebih rentan untuk menghasilkan sel-sel tulang baru.
Untuk menguji kemampuan hormon dalam membantu penyembuhan tulang, para peneliti menciptakan plester hidrogel yang dapat diaplikasikan langsung ke lokasi patah tulang, di mana plester tersebut akan melepaskan CCN3 secara perlahan selama dua minggu. Pada tikus tua, patah tulang biasanya tidak sembuh dengan baik. Namun, plester CCN3 memacu pembentukan tulang baru di lokasi patah tulang, yang berkontribusi pada penyembuhan patah tulang di usia muda.
“Kami belum pernah mampu mencapai hasil mineralisasi dan penyembuhan seperti ini dengan strategi lain,” kata Ambrosi. “Kami sangat bersemangat untuk menindaklanjutinya dan berpotensi menerapkan CCN3 dalam konteks masalah lain, seperti menumbuhkan kembali tulang rawan.”
Para peneliti berencana untuk melakukan penelitian lebih lanjut mengenai mekanisme molekuler CCN3, kadarnya pada wanita menyusui, serta potensi hormon tersebut untuk mengobati berbagai kondisi tulang.
Muriel Babey, MD, salah satu penulis pertama dan dokter-ilmuwan yang dibimbing di Divisi Endokrinologi di UCSF, sangat ingin mulai bertanya bagaimana CCN3 memengaruhi metabolisme tulang dalam pengaturan penyakit yang relevan secara klinis. Bermitra dengan program UCSF Catalyst, William Krause, PhD, seorang ilmuwan senior dan salah satu pimpinan proyek ini akan mulai menerjemahkan hasil baru ini.
“Keropos tulang tidak hanya terjadi pada wanita pascamenopause, tetapi juga sering terjadi pada penyintas kanker payudara yang mengonsumsi penghambat hormon tertentu; pada atlet wanita elit yang lebih muda dan sangat terlatih; dan pada pria yang lebih tua yang tingkat kelangsungan hidup relatifnya lebih buruk daripada wanita setelah patah tulang pinggul,” kata Ingraham. “Akan sangat menarik jika CCN3 dapat meningkatkan massa tulang dalam semua skenario ini.”
Referensi: “Hormon otak ibu yang membangun tulang” oleh Muriel E. Babey, William C. Krause, Kun Chen, Candice B. Herber, Zsofia Torok, Joni Nikkanen, Ruben Rodriguez, Xiao Zhang, Fernanda Castro-Navarro, Yuting Wang, Erika E. Wheeler, Saul Villeda, J. Kent Leach, Nancy E. Lane, Erica L. Scheller, Charles KF Chan, Thomas H. Ambrosi dan Holly A. Ingraham, 10 Juli 2024, Alam.
DOI: 10.1038/s41586-024-07634-3
Pekerjaan ini didukung oleh Institut Kesehatan Nasional (R01DK121657-S1, NIA-1K01AG065916, 5K12GM081266, K99DK129763, AG066963, R01DK132073, R01AG067740, R01AG070647, R01AG062331, R01DK121657), Penghargaan Pilot Stanford dan Penghargaan Cendekiawan Senior (GCRLE0320).
