Kauwe, Pareja-Navarro dkk. mengidentifikasi mekanisme yang bergantung pada KIBRA untuk memperbaiki plastisitas pada sinapsis yang tidak diatur dalam neuron yang mendasari hilangnya memori pada tauopati. Seni ini menggambarkan pemulihan plastisitas fungsional pada sinapsis neuron meskipun terjadi toksisitas yang disebabkan oleh tau di otak. Kredit: Larissa Brown
Sebuah studi inovatif menghadirkan sebuah novel Alzheimer strategi pengobatan yang berfokus pada pemulihan memori melalui perbaikan sinapsis yang rusak, memanfaatkan peran penting protein KIBRA. Pendekatan ini menjanjikan dalam membalikkan kehilangan ingatan tanpa secara langsung mengatasi akumulasi protein beracun.
Walaupun obat-obatan Alzheimer yang baru disetujui menunjukkan beberapa harapan untuk memperlambat penyakit yang merampas ingatan, pengobatan yang ada saat ini masih jauh dari efektif dalam memulihkan ingatan. Yang dibutuhkan adalah lebih banyak pilihan pengobatan yang ditargetkan untuk memulihkan ingatan, kata Asisten Profesor Buck Tara Tracy, PhD, penulis senior studi yang mengusulkan strategi alternatif untuk membalikkan masalah ingatan yang menyertai penyakit Alzheimer dan demensia terkait.
Menjelajahi Jalan Baru untuk Pengobatan Alzheimer
Karena sebagian besar penelitian terkini mengenai pengobatan potensial untuk Alzheimer berfokus pada pengurangan protein beracun, seperti tau dan beta amiloid, yang menumpuk di otak seiring perkembangan penyakit, tim tersebut menyimpang dari jalur ini untuk mencari alternatif. “Daripada mencoba mengurangi protein beracun di otak, kami mencoba membalikkan kerusakan yang disebabkan oleh penyakit Alzheimer untuk memulihkan daya ingat,” kata Tracy. Temuan ini muncul dalam edisi 1 Februari Jurnal Investigasi Klinis.
Pekerjaan ini bergantung pada protein yang disebut KIBRA, dinamai demikian karena ditemukan di ginjal dan otak. Di otak, ingatan terutama terlokalisasi di sinapsis, yang merupakan hubungan antar neuron yang memungkinkan ingatan dibentuk dan diingat. Penelitian telah menunjukkan bahwa KIBRA diperlukan sinapsis untuk membentuk ingatan, dan tim Tracy menemukan bahwa otak dengan penyakit Alzheimer kekurangan KIBRA.
Peran KIBRA dalam Pemulihan Memori
“Kami bertanya-tanya bagaimana tingkat KIBRA yang lebih rendah mempengaruhi sinyal di sinapsisdan apakah memahami mekanisme tersebut dengan lebih baik dapat menghasilkan beberapa wawasan tentang cara memperbaiki sinapsis yang rusak selama perjalanan penyakit Alzheimer,” kata Ilmuwan Staf Buck Grant Kauwe, PhD, salah satu penulis pertama studi tersebut. “Apa yang kami identifikasi adalah mekanisme yang dapat ditargetkan untuk memperbaiki fungsi sinaptik, dan kami sekarang mencoba mengembangkan terapi berdasarkan penelitian ini.”
Tim pertama kali mengukur kadar KIBRA dalam cairan serebrospinal manusia. Mereka menemukan bahwa tingkat KIBRA yang lebih tinggi dalam cairan serebrospinal, namun tingkat yang lebih rendah di otak, berhubungan dengan tingkat keparahan demensia.
“Kami juga menemukan korelasi luar biasa antara peningkatan kadar tau dan peningkatan kadar KIBRA dalam cairan serebrospinal,” kata Tracy. “Sangat mengejutkan betapa kuatnya hubungan tersebut, yang benar-benar menunjukkan peran KIBRA dipengaruhi oleh tau di otak.” Tim sedang mengeksplorasi fenomena ini lebih jauh, dengan harapan KIBRA dapat digunakan sebagai biomarker disfungsi sinaptik dan penurunan kognitif yang dapat berguna untuk diagnosis, perencanaan pengobatan, dan melacak perkembangan penyakit serta respons terhadap terapi.
Hasil Menjanjikan dari Penelitian KIBRA
Untuk mengetahui bagaimana KIBRA mempengaruhi sinapsis, tim menciptakan versi fungsional pendek dari protein KIBRA. Pada tikus laboratorium yang memiliki kondisi yang mirip dengan penyakit Alzheimer pada manusia, mereka menemukan bahwa protein ini dapat membalikkan gangguan memori yang terkait dengan jenis demensia ini. Mereka menemukan bahwa KIBRA menyelamatkan mekanisme yang meningkatkan ketahanan sinapsis.
“Menariknya, KIBRA memulihkan fungsi sinaptik dan memori pada tikus, meski tidak memperbaiki masalah akumulasi protein tau yang beracun,” kata Kristeen Pareja-Navarro, salah satu penulis pertama studi tersebut. “Penelitian kami mendukung kemungkinan bahwa KIBRA dapat digunakan sebagai terapi untuk meningkatkan daya ingat setelah timbulnya kehilangan ingatan, meskipun protein beracun yang menyebabkan kerusakan tersebut masih ada.”
Bersama dengan pengobatan lain yang sudah ada atau akan dilakukan di masa depan, terapi KIBRA untuk memperbaiki sinapsis dapat menjadi tambahan yang berharga. “Mengurangi protein beracun tentu saja penting, namun memperbaiki sinapsis dan meningkatkan fungsinya merupakan faktor penting lainnya yang dapat membantu,” kata Tracy. “Itulah cara saya melihat hal ini memberikan dampak terbesar di masa depan.”
Referensi: “KIBRA memperbaiki plastisitas sinaptik dan meningkatkan ketahanan terhadap kehilangan memori terkait tauopati” oleh Grant Kauwe, Kristeen A. Pareja-Navarro, Lei Yao, Jackson H. Chen, Ivy Wong, Rowan Saloner, Helen Cifuentes, Alissa L. Nana, Samah Shah, Yaqiao Li, David Le, Salvatore Spina, Lea T. Grinberg, William W. Seeley, Joel H. Kramer, Todd C. Sacktor, Birgit Schilling, Li Gan, Kaitlin B. Casaletto dan Tara E. Tracy, 1 Februari 2024, Jurnal Investigasi Klinis.
DOI: 10.1172/JCI169064
Peneliti Buck lain yang terlibat dalam penelitian ini adalah: Lei Yao, Jackson H. Chen, Ivy Wong, Helen Cifuentes, Samah Shah, dan Birgit Schilling
