Lenacapavir, sebuah obat anti-retroviral yang inovatif, menghalangi replikasi HIV dengan mengganggu kestabilan kapsid pelindungnya, dan penelitian dari UNSW Sydney memberikan wawasan penting mengenai mekanisme dan potensi pengembangan antivirus lebih lanjut.
Lebih dari setahun yang lalu, Uni Eropa dan Badan Pengawas Obat dan Makanan AS menyetujui obat anti-retroviral baru yang ditujukan untuk memerangi defisiensi imun pada manusia. virus (HIV). Dinamakan Lenacapavir, obat ini merupakan obat pertama yang secara khusus menargetkan lapisan pelindung virus HIV, yang dikenal sebagai kapsid HIV, sehingga menawarkan pendekatan pengobatan baru bagi pasien.
Sebuah tim peneliti internasional yang dipimpin oleh peneliti medis UNSW di Sydney kini memiliki rincian tentang bagaimana obat baru ini mendorong kapsid HIV ke titik puncaknya, menghentikan laju virus. Mekanisme molekuler yang mereka temukan dipublikasikan di jurnal ehidupdan dapat membantu menyempurnakan dan merancang terapi anti-virus yang lebih efektif.
HIV membungkus materi genetiknya dalam lapisan protein untuk melindungi virus saat ia mengubah genomnya RNA ke dalam DNA dalam perjalanan ke nukleus setelah memasuki sel target. Dikembangkan oleh perusahaan biofarmasi Giliad Sciences, lenacapavir dirancang untuk menggagalkan perlindungan yang diberikan oleh kapsid. Dan obat yang manjur dan memiliki masa kerja jangka panjang ini adalah yang pertama, dan sejauh ini satu-satunya, terapi anti-HIV yang disetujui untuk melakukan hal tersebut.
“Fakta bahwa kapsid memainkan peran sentral dalam berbagai tahap siklus hidup virus, dan karena itu mewakili target obat yang sangat baik, adalah sebuah konsep yang baru muncul dalam beberapa tahun terakhir,” kata Profesor Till Böcking, yang memimpin tim bersama dengan Dr David Jacques.
Membangunnya sulit untuk menghancurkannya
Dengan menggabungkan studi infeksi sel dan pencitraan molekul tunggal, para peneliti menunjukkan bagaimana lenacapavir mengganggu siklus hidup HIV. Beberapa orang berteori bahwa obat tersebut mengeraskan kapsid untuk mengunci virus, sehingga mencegah terjadinya infeksi. Sebaliknya, tim melihat bahwa kapsid, yang diperkaya dengan obat tersebut, justru menjadi sangat rapuh.
“Apa yang kami temukan adalah hiper-stabilisasi ini sebenarnya menyebabkan kerusakan dini pada kapsid, sebelum virus selesai mengubah RNA-nya menjadi DNA,” kata Profesor Böcking.
Lenacapavir menyebabkan kapsid HIV pecah sebelum dapat mengangkut materi genetiknya ke inti sel inang. Kredit: Perpustakaan Gambar Kesehatan Masyarakat, CDC
Di dalam sel target, kapsid akan pecah sebelum virus mencapai nukleus, sehingga materi genetiknya terpapar ke lingkungan yang tidak bersahabat di sitoplasma sel inang. Untuk mempelajari dampak lenacapavir pada kapsid individu dari waktu ke waktu, tim bekerja dengan partikel mirip HIV tidak menular yang dihasilkan oleh sel.
“Dengan pengaturan mikroskop, kami dapat melihat integritas kapsid. Dengan memonitor pelepasan penanda fluoresen yang dimasukkan ke dalam kapsid, kita dapat mengetahui dengan tepat kapan kapsid tersebut retak,” kata Dr Walsh, salah satu penulis utama studi tersebut.
Bersama Dr. Leo James dan rekan lainnya di Laboratorium Biologi Molekuler di Inggris, tim juga memeriksa pembentukan kapsid baru, menciptakan kembali proses yang akan terjadi setelah salinan genom virus yang baru dibuat digabungkan untuk dilepaskan dari orang yang terinfeksi. sel. Mereka menemukan bahwa lenacapavir juga menyabotase integritas kapsid pada fase siklus hidup HIV ini dengan mempercepat pembentukan kapsid sehingga menyebabkan kesalahan konstruksi. Kapsid cacat yang dihasilkan tidak dapat menutup dengan baik dan gagal melindungi genom virus dari serangan.
Penelitian ini tidak hanya menyelesaikan perdebatan mengenai apakah obat yang menargetkan kapsid memperkuat atau melemahkan kapsid, mekanisme yang terungkap juga dapat dieksploitasi untuk menargetkan virus lain yang membangun kapsid untuk berlindung dari pertahanan inang.
“Lenakapavir jauh lebih baik dibandingkan senyawa lain yang menargetkan kapsid. Hasil kami memberikan cetak biru yang sangat bagus tentang bagaimana obat ini bisa menjadi sangat efektif,” kata Dr Walsh.
Referensi: “Hiperstabilisasi farmakologis dari kisi kapsid HIV-1 menginduksi kegagalan kapsid” oleh KM Rifat Faysal, James C Walsh, Nadine Renner, Chantal L Márquez, Vaibhav B Shah, Andrew J Tuckwell, Michelle P Christie, Michael W Parker, Stuart G Turville, Greg J Towers, Leo C James, David A Jacques dan Till Böcking, 13 Februari 2024, ehidup.
DOI: doi:10.7554/eLife.83605
Penelitian ini didanai oleh Dewan Penelitian Kesehatan dan Medis Nasional, Wellcome Trust, dan Dewan Penelitian Australia.
