Para peneliti di Broad Institute of MIT dan Harvard and Massachusetts General Hospital menemukan bahwa bakteri usus tertentu dapat menurunkan kolesterol dan mengurangi risiko penyakit jantung, sebuah temuan dari Framingham Heart Study yang melibatkan lebih dari 1.400 peserta. Studi mereka, yang dipublikasikan di Cell, mengidentifikasi bakteri Oscillibacter yang memetabolisme kolesterol, berpotensi membuka jalan bagi intervensi berbasis mikrobioma untuk menurunkan kadar kolesterol pada manusia.
Penelitian mengidentifikasi berbagai jenis bakteri yang memetabolisme kolesterol pada individu dengan kadar kolesterol rendah.
Perubahan mikrobioma usus dikaitkan dengan berbagai penyakit, seperti diabetes tipe 2, obesitas, dan penyakit radang usus.
Kini, tim peneliti di Broad Institute of MIT dan Harvard bersama dengan Massachusetts General Hospital telah menemukan bahwa mikroba di usus dapat mempengaruhi penyakit kardiovaskular demikian juga. Dalam sebuah penelitian yang diterbitkan di Seltim telah mengidentifikasi secara spesifik jenis bakteri yang mengonsumsi kolesterol di usus dan dapat membantu menurunkan kolesterol dan risiko penyakit jantung pada manusia.
Anggota laboratorium Ramnik Xavier, Platform Metabolomics Broad, dan kolaborator menganalisis metabolit dan genom mikroba dari lebih dari 1.400 peserta dalam Framingham Heart Study, sebuah proyek selama puluhan tahun yang berfokus pada faktor risiko penyakit kardiovaskular.
Tim menemukan bakteri yang disebut Oscillibakter mengambil dan memetabolisme kolesterol dari lingkungannya, dan bahwa orang yang memiliki tingkat mikroba yang lebih tinggi di ususnya memiliki tingkat kolesterol yang lebih rendah. Mereka juga mengidentifikasi mekanisme yang mungkin digunakan bakteri untuk memecah kolesterol. Hasilnya menunjukkan bahwa intervensi yang memanipulasi mikrobioma dengan cara tertentu suatu hari nanti dapat membantu menurunkan kolesterol pada manusia. Temuan ini juga meletakkan dasar bagi penyelidikan yang lebih bertarget tentang bagaimana perubahan mikrobioma mempengaruhi kesehatan dan penyakit.
“Penelitian kami mengintegrasikan temuan dari subjek manusia dengan validasi eksperimental untuk memastikan kami mencapai wawasan mekanistik yang dapat ditindaklanjuti yang akan berfungsi sebagai titik awal untuk meningkatkan kesehatan jantung,” kata Xavier, yang merupakan anggota inti lembaga, direktur Program Imunologi, dan salah satu direktur. Program Penyakit Menular dan Mikrobioma di Broad. Ia juga seorang profesor di Harvard Medical School dan Rumah Sakit Umum Massachusetts.
Peneliti pascadoktoral Chenhao Li dan ilmuwan peneliti Martin Stražar, keduanya di laboratorium Xavier, adalah penulis pertama dalam penelitian ini.
Sinyal Kolesterol
Dalam dekade terakhir, peneliti lain telah menemukan hubungan antara komposisi mikrobioma usus dan unsur penyakit kardiovaskular, seperti trigliserida seseorang dan kadar gula darah setelah makan. Namun para ilmuwan belum dapat menargetkan hubungan tersebut dengan terapi karena mereka kurang memahami jalur metabolisme di usus.
Dalam studi baru tersebut, tim Broad memperoleh gambaran yang lebih lengkap dan rinci tentang dampak mikroba usus terhadap metabolisme. Mereka menggabungkan pengurutan metagenomik senapan, yang memprofilkan semua mikroba DNA dalam sampel, dengan metabolomik, yang mengukur kadar ratusan metabolit yang diketahui dan ribuan metabolit yang tidak diketahui. Mereka menggunakan alat ini untuk mempelajari sampel tinja dari Framingham Heart Study.
“Hasil proyek ini menggarisbawahi pentingnya data pasien yang berkualitas tinggi dan terkurasi,” kata Stražar. “Hal ini memungkinkan kami untuk mencatat dampak yang sangat halus dan sulit diukur dan langsung menindaklanjutinya.”
Pendekatan ini mengungkap lebih dari 16.000 hubungan antara mikroba dan ciri-ciri metabolisme, termasuk salah satu yang paling kuat: Orang dengan beberapa spesies bakteri dari Oscillibakter genus memiliki kadar kolesterol lebih rendah dibandingkan mereka yang tidak memiliki bakteri. Para peneliti menemukan spesies itu di Oscillibakter Genus ini secara mengejutkan melimpah di usus, mewakili rata-rata 1 dari setiap 100 bakteri.
Para peneliti kemudian ingin mengetahui jalur biokimia yang digunakan mikroba untuk memecah kolesterol. Untuk melakukan hal ini, pertama-tama mereka perlu menumbuhkan organisme tersebut di laboratorium. Untungnya, laboratorium telah menghabiskan waktu bertahun-tahun mengumpulkan bakteri dari sampel tinja untuk membuat perpustakaan unik yang juga menyertakannya Oscillibakter.
Setelah berhasil menumbuhkan bakteri tersebut, tim menggunakan spektrometri massa untuk mengidentifikasi produk sampingan yang paling mungkin dari metabolisme kolesterol pada bakteri tersebut. Hal ini memungkinkan mereka untuk menentukan jalur yang digunakan bakteri untuk menurunkan kadar kolesterol. Mereka menemukan bahwa bakteri mengubah kolesterol menjadi produk antara yang kemudian dapat dipecah oleh bakteri lain dan dikeluarkan dari tubuh. Selanjutnya, tim menggunakan model pembelajaran mesin untuk mengidentifikasi kandidat enzim yang bertanggung jawab atas konversi biokimia ini, dan kemudian mendeteksi enzim dan produk pemecahan kolesterol tersebut secara spesifik pada makanan tertentu. Oscillibakter di laboratorium.
Tim menemukan spesies bakteri usus lain, Eubacterium coprostanoligenes, yang juga berkontribusi terhadap penurunan kadar kolesterol. Spesies ini membawa gen yang dimiliki para ilmuwan ditampilkan sebelumnya terlibat dalam metabolisme kolesterol. Dalam pekerjaan baru, tim menemukan hal itu Eubakteri mungkin memiliki efek sinergis dengan Oscillibakter pada kadar kolesterol, Hal ini menunjukkan bahwa eksperimen baru yang mempelajari kombinasi spesies bakteri dapat membantu menjelaskan bagaimana komunitas mikroba yang berbeda berinteraksi untuk mempengaruhi kesehatan manusia.
Pesan Mikroba
Sebagian besar gen dalam mikrobioma usus manusia masih belum terkarakterisasi, namun tim yakin bahwa keberhasilan mereka dalam menentukan enzim pemetabolisme kolesterol membuka jalan bagi penemuan jalur metabolisme serupa lainnya yang dipengaruhi oleh mikroba usus, yang dapat ditargetkan sebagai terapi.
“Ada banyak penelitian klinis yang mencoba melakukan studi transfer mikrobioma tinja tanpa banyak pemahaman tentang bagaimana mikroba berinteraksi satu sama lain dan usus,” kata Li. “Mudah-mudahan jika kita mundur dengan berfokus pada satu bakteri atau gen tertentu terlebih dahulu, kita akan mendapatkan pemahaman sistematis tentang ekologi usus dan menghasilkan strategi terapi yang lebih baik seperti menargetkan satu atau beberapa bakteri.”
“Karena banyaknya gen yang fungsinya tidak diketahui dalam mikrobioma usus, terdapat kesenjangan dalam kemampuan kita untuk memprediksi fungsi metabolisme,” tambah Li. “Penelitian kami menyoroti kemungkinan bahwa jalur metabolisme sterol tambahan dapat dimodifikasi oleh mikroba usus. Ada potensi banyak penemuan baru yang akan membawa kita lebih dekat pada pemahaman mekanistik tentang bagaimana mikroba berinteraksi dengan inangnya.”
Referensi: “Profil mikrobioma usus dan metabolom dalam studi jantung Framingham mengungkapkan bakteri pemetabolisme kolesterol” oleh Chenhao Li, Martin Stražar, Ahmed MT Mohamed, Julian A. Pacheco, Rebecca L. Walker, Tina Lebar, Shijie Zhao, Julia Lockart, Andrea Dame , Kumar Thurimella, Sarah Jeanfavre, Eric M. Brown, Qi Yan Ang, Brittany Berdy, Dallis Sergio, Rachele Invernizzi, Antonio Tinoco, Gleb Pishchany, Ramachandran S. Vasan, Emily Balskus dan Ramnik J. Xavier, 2 April 2024, Sel.
DOI: 10.1016/j.cell.2024.03.014
Pekerjaan ini didukung oleh Institut Kesehatan Nasional.
