Penelitian baru menunjukkan bahwa makanan propionat dapat meringankan gejala penyakit Parkinson dengan meningkatkan komunikasi usus-otak, menawarkan strategi pengobatan metabolik baru yang mengabaikan kebutuhan untuk menghilangkan kumpulan protein otak.
Sebuah penelitian yang dilakukan oleh tim yang dipimpin oleh Profesor Chaogu Zheng dari Fakultas Ilmu Biologi di Universitas Hong Kong (HKU) telah mengungkap bahwa propionat, suatu senyawa lemak rantai pendek asam (SCFA), sangat menekan degenerasi saraf pada model hewan penyakit Parkinson (PD) dengan mengatur sinyal antarorgan antara usus dan otak.
Baik menghambat pemecahan propionat atau menambah propionat melalui diet membalikkan penyimpangan transkripsional terkait PD dan meningkatkan produksi energi di usus, yang pada gilirannya meningkatkan kesehatan saraf tanpa perlu menyebarkan agregat protein.
Penyelamatan metabolisme degenerasi saraf dengan meningkatkan kadar propionat memberikan wawasan baru yang penting dalam pengobatan penyakit neurodegeneratif. Temuan penelitian ini baru-baru ini diterbitkan dalam jurnal biologi terkemuka – Laporan Sel.
Latar belakang penelitian
Cara tradisional mengobati penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Parkinson (PD) dan Alzheimer penyakit (AD) dengan menargetkan kumpulan protein di otak memiliki keberhasilan yang sangat terbatas, sementara bukti yang muncul menunjukkan bahwa metabolit yang berasal dari bakteri usus memainkan peran penting dalam memodulasi degenerasi saraf.
PD sering ditandai dengan akumulasi abnormal dan agregasi protein alfa-synuclein (alpha-syn) di neuron dopaminergik, yang menyebabkan stres proteotoksik dan kematian neuron. Penelitian sebelumnya pada model PD tikus menemukan bahwa mikrobiota usus berkontribusi terhadap defisit motorik dan karakteristik peradangan saraf dari patologi alfa-syn, namun faktor mikroba apa yang memodulasi neurodegenerasi inang sebagian besar masih belum jelas.
Stres mitokondria pada neuron yang disebabkan oleh agregasi a-syn menginduksi sekresi molekul pemberi sinyal (mitokin) yang mengaktifkan respons protein terlipat mitokondria (mitoUPR) dan menghambat produksi propionat di usus. Berkurangnya kelimpahan propionat menurunkan regulasi gen metabolisme, menyebabkan defisit produksi energi. Kegagalan energi usus memperburuk degenerasi saraf dengan mengurangi pelepasan laktat dan peptida mirip insulin. Gambar diadaptasi dari makalah jurnal masing-masing. Kredit: Universitas Hong Kong
Salah satu kelas metabolit bakteri yang menarik banyak perhatian dalam beberapa tahun terakhir adalah SCFA (yaitu asam asetat, asam propionat, dan asam butirat) yang diproduksi oleh bakteri anaerob melalui fermentasi serat makanan. Namun, efek SCFA pada degenerasi saraf masih kontroversial. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa SCFA memperburuk degenerasi saraf dan meningkatkan peradangan, sementara penelitian lain menemukan bahwa SCFA melindungi neuron dari degenerasi. Selain itu, mekanisme yang mendasari efek neuronal SCFA masih perlu dipahami.
Menggunakan sebuah C. elegans Model PD, tim Profesor Zheng sebelumnya melakukan layar lebar genom dan mengidentifikasi 38 gen pro-neurodegeneratif di E.coli. Beberapa gen bakteri ini penting untuk biosintesis vitamin B12 yang menginduksi pemecahan propionat pada inang. Dengan demikian, tim berhipotesis bahwa peningkatan kadar propionat dapat menekan degenerasi saraf.
Temuan Utama
Dalam studi ini, tim Profesor Zheng menemukan bahwa hewan PD memiliki tingkat propionat yang lebih rendah dibandingkan hewan normal, dan meningkatkan tingkat propionat dengan menghilangkan vitamin B12 dari makanan (yang menginduksi kerusakan propionat) atau melalui suplementasi langsung propionat yang menyelamatkan saraf yang diinduksi alfa-syn. kematian dan cacat gerak.
Yang mengejutkan, efek neuroprotektif propionat dimediasi oleh sinyal antarorgan antara neuron dan usus. agregasi alpha-Syn di neuron memicu respons protein terlipat mitokondria (mitoUPR) di usus, yang mengakibatkan berkurangnya produksi propionat.
Kelimpahan propionat yang rendah pada gilirannya menyebabkan penurunan regulasi sejumlah gen responsif propionat yang terlibat dalam metabolisme asam lemak dan asam amino dan akhirnya menyebabkan cacat dalam produksi energi di usus, yang selanjutnya memperburuk degenerasi saraf melalui komunikasi usus-otak yang melibatkan laktat dan neuropeptida.
Meningkatkan produksi propionat di usus secara genetik atau memulihkan ekspresi usus dari pengatur metabolisme utama di bagian hilir propionat secara signifikan menyelamatkan neurodegenerasi, menunjukkan bahwa keadaan metabolisme usus dapat memodulasi neurodegenerasi yang diinduksi alfa-syn. Yang penting, suplementasi propionat menekan degenerasi saraf tanpa mengurangi agregasi alfa-syn, menunjukkan penyelamatan metabolik proteotoksisitas saraf di bagian hilir agregat protein. Studi baru ini menyoroti keterlibatan metabolit molekul kecil dalam interaksi usus-otak pada penyakit neurodegeneratif.
Potensi Implikasi Kesehatan
‘Penelitian ini menarik karena menghubungkan temuan eksperimental pada model hewan PD dengan observasi klinis. Seperti hewan PD, pasien PD juga mengalami penurunan kadar SCFA dibandingkan individu sehat karena berkurangnya jumlah bakteri komensal yang menghasilkan SCFA. Oleh karena itu, rendahnya jumlah SCFA pada pasien PD mungkin berkontribusi terhadap perkembangan dan keparahan penyakit, dan suplementasi propionat melalui makanan dapat membantu mengobati penyakit dan memperbaiki gejalanya,’ kata Profesor Zheng, pengawas proyek penelitian.
Karena SCFA diproduksi melalui fermentasi anaerobik serat makanan di usus, Profesor Zheng menyarankan bahwa menambahkan lebih banyak makanan kaya serat (seperti biji-bijian, kacang-kacangan, buah-buahan, dan sayuran) juga dapat meningkatkan produksi SCFA oleh bakteri usus, yang mungkin dapat meningkatkan produksi SCFA. memiliki efek menguntungkan pada kesehatan otak.
Referensi: “Penyelamatan metabolik neurodegenerasi yang diinduksi α-synuclein melalui suplementasi propionat dan pensinyalan neuron usus di C. elegans” oleh Chenyin Wang, Meigui Yang, Dongyao Liu dan Chaogu Zheng, 26 Februari 2024, Laporan Sel.
DOI: 10.1016/j.celrep.2024.113865
