Penelitian terbaru mengungkapkan bahwa gabapentin dapat mencegah disfungsi metabolik yang disebabkan oleh cedera tulang belakang dengan menghambat protein saraf yang terlalu aktif, sehingga menawarkan strategi pengobatan dini yang potensial untuk mengurangi penyakit kardiometabolik terkait.
Studi pada tikus menemukan bahwa obat yang banyak digunakan mencegah kerusakan jaringan lemak akibat cedera
Sebuah penelitian baru pada hewan menunjukkan bahwa kondisi seperti diabetes, serangan jantung, dan penyakit pembuluh darah, yang umumnya didiagnosis pada individu dengan cedera tulang belakang, mungkin terkait dengan aktivitas saraf yang tidak biasa setelah cedera tersebut. Aktivitas ini dapat menyebabkan senyawa jaringan lemak perut bocor dan terkumpul di hati dan organ lainnya, demikian temuan sebuah penelitian pada hewan.
Setelah menemukan hubungan antara fungsi neuron yang tidak teratur dan pemecahan trigliserida dalam jaringan lemak pada tikus, para peneliti menemukan bahwa penggunaan jangka pendek obat gabapentin, yang biasa diresepkan untuk nyeri saraf, mencegah efek metabolik yang merusak dari cedera tulang belakang.
Gabapentin menghambat protein saraf yang, setelah sistem saraf rusak, menjadi terlalu aktif dan menyebabkan masalah komunikasi – dalam hal ini, memengaruhi neuron sensorik dan jaringan lemak perut tempat mereka mengirimkan sinyal.
Mekanisme aksi
“Kami percaya ada reorganisasi maladaptif pada sistem sensorik yang menyebabkan lemak mengalami perubahan, memulai serangkaian reaksi – trigliserida mulai terurai menjadi gliserol dan asam lemak bebas yang dilepaskan dalam sirkulasi dan diserap oleh hati, jantung, dan hati. otot, dan mengumpulkan, menyiapkan kondisi untuk insulin resistensi,” kata penulis senior Andrea Tedeschi, asisten profesor ilmu saraf di The Ohio State University College of Medicine.
“Melalui pemberian gabapentin, kami dapat menormalkan fungsi metabolisme.”
Studi ini baru-baru ini dipublikasikan di jurnal Laporan Sel Obat.
Penelitian sebelumnya menemukan bahwa penyakit kardiometabolik merupakan salah satu penyebab utama kematian pada orang yang pernah mengalami cedera tulang belakang. Gangguan yang seringkali kronis ini dapat dikaitkan dengan disfungsi lemak putih visceral (atau jaringan adiposa), yang memiliki peran metabolisme kompleks dalam menyimpan energi dan melepaskan asam lemak sesuai kebutuhan sebagai bahan bakar, namun juga membantu menjaga kadar gula darah tetap stabil.
Investigasi sebelumnya terhadap penyakit ini pada orang dengan kerusakan saraf berfokus pada fungsi jaringan adiposa dan peran sistem saraf simpatik – aktivitas saraf yang dikenal dengan respons “lawan atau lari”, tetapi juga merupakan pengatur jaringan adiposa yang mengelilingi organ perut.
Sebaliknya, Debasish Roy – peneliti pascadoktoral di laboratorium Tedeschi dan penulis pertama makalah ini – memutuskan untuk fokus pada neuron sensorik dalam konteks ini. Tedeschi dan rekannya sebelumnya telah menunjukkan bahwa protein reseptor saraf yang disebut alpha2delta1 diekspresikan secara berlebihan setelah cedera sumsum tulang belakang, dan peningkatan aktivasi mengganggu fungsi akson pasca cedera, perpanjangan badan sel saraf yang panjang dan ramping yang mengirimkan pesan.
Pengamatan dari Eksperimen
Dalam karya baru ini, para peneliti pertama kali mengamati bagaimana neuron sensorik terhubung ke jaringan adiposa dalam kondisi sehat, dan menciptakan model tikus yang mengalami cedera tulang belakang yang hanya memengaruhi neuron tersebut – tanpa mengganggu sistem saraf simpatik.
Eksperimen menunjukkan rangkaian aktivitas abnormal dalam waktu tujuh hari setelah cedera pada neuron – meskipun hanya pada fungsi komunikasinya, bukan pada pertumbuhan kembali atau strukturnya – dan pada jaringan lemak visceral. Ekspresi reseptor alpha2delta1 di neuron sensorik meningkat ketika mereka mengeluarkan neuropeptida yang disebut CGRP secara berlebihan, sambil berkomunikasi melalui transmisi sinaptik ke jaringan lemak – yang, dalam keadaan disregulasi, meningkatkan kadar protein reseptor yang berinteraksi dengan CGRP .
“Ini adalah perubahan yang cukup cepat. Segera setelah kita mengganggu proses sensorik akibat cedera tulang belakang, kita melihat perubahan pada lemak,” kata Tedeschi. “Lingkaran setan terjadi – ini hampir seperti Anda menekan pedal gas sehingga mobil Anda kehabisan bensin, namun orang lain terus mengisi ulang tangki, sehingga tidak pernah habis.”
Hasilnya adalah limpahan asam lemak bebas dan gliserol dari jaringan lemak, suatu proses yang disebut lipolisis, yang tidak terkendali. Hasil juga menunjukkan peningkatan aliran darah di jaringan lemak dan rekrutmen sel kekebalan ke lingkungan.
“Lemak merespons kehadiran CGRP, dan mengaktifkan lipolisis,” kata Tedeschi. “CGRP juga merupakan vasodilator yang kuat, dan kami melihat peningkatan vaskularisasi lemak – pembentukan pembuluh darah baru akibat cedera sumsum tulang belakang. Dan perekrutan monosit dapat membantu menciptakan kondisi pro-inflamasi kronis.”
Membungkam gen yang mengkode reseptor alpha2delta1 mengembalikan jaringan lemak ke fungsi normal, menunjukkan bahwa gabapentin – yang menargetkan alpha2delta1 dan mitranya, alpha2delta2 – adalah kandidat pengobatan yang baik. Laboratorium Tedeschi sebelumnya telah menunjukkan dalam penelitian pada hewan bahwa gabapentin membantu memulihkan fungsi anggota tubuh setelah cedera tulang belakang dan meningkatkan pemulihan fungsional setelah stroke.
Namun dalam percobaan ini, Roy menemukan sesuatu yang rumit tentang gabapentin: Obat tersebut mencegah perubahan pada jaringan lemak perut dan menurunkan CGRP dalam darah – dan pada gilirannya mencegah limpahan asam lemak ke hati sebulan kemudian, sehingga menghasilkan kondisi metabolisme yang normal. Namun secara paradoks, tikus tersebut mengalami resistensi insulin – yang merupakan efek samping gabapentin.
Tim mengubah taktik pemberian obat, dimulai dengan dosis tinggi dan dikurangi secara bertahap – dan berhenti setelah empat minggu.
“Dengan cara ini, kami dapat menormalkan metabolisme ke kondisi yang lebih mirip dengan tikus kontrol,” kata Roy. “Hal ini menunjukkan bahwa ketika kita menghentikan pemberian obat, kita tetap memiliki efek menguntungkan dan mencegah tumpahan lipid di hati. Itu sangat menarik.”
Terakhir, para peneliti meneliti bagaimana gen yang diketahui mengatur jaringan lemak putih dipengaruhi dengan menargetkan alpha2delta1 secara genetik atau dengan gabapentin, dan menemukan kedua intervensi ini setelah cedera sumsum tulang belakang menekan gen yang bertanggung jawab mengganggu fungsi metabolisme.
Tedeschi mengatakan gabungan temuan tersebut menunjukkan bahwa memulai pengobatan gabapentin sejak dini setelah cedera tulang belakang dapat melindungi terhadap kondisi merugikan yang melibatkan jaringan lemak yang menyebabkan penyakit kardiometabolik – dan dapat memungkinkan penghentian obat sambil tetap mempertahankan manfaatnya dan menurunkan risiko efek samping.
Referensi: “Plastisitas sensorik maladaptif yang dimediasi α2δ1 mengganggu homeostasis jaringan adiposa setelah cedera tulang belakang” oleh Debasish Roy, Elliot Dion, Jesse A. Sepeda, Juan Peng, Sai Rishik Lingam, Kristy Townsend, Andrew Sas, Wenjing Sun dan Andrea Tedeschi, 24 April 2024, Laporan Sel Kedokteran.
DOI: 10.1016/j.xcrm.2024.101525
Pekerjaan ini didukung oleh hibah dari Institut Nasional Gangguan Neurologis dan Stroke dan Institut Kesehatan Nasionaldan oleh program Cedera Otak Kronis di Ohio State.
