Para peneliti telah mengidentifikasi PDE4B sebagai target baru yang potensial untuk mengobati penyakit Alzheimer. Dengan mengurangi aktivitas PDE4B pada model tikus, mereka mengamati peningkatan signifikan dalam memori dan metabolisme glukosa otak, memberikan harapan bagi strategi terapi baru untuk Alzheimer dan kemungkinan demensia lainnya. Penelitian lebih lanjut mengenai obat penghambat PDE4B diperlukan untuk mengeksplorasi kemanjurannya dalam pengobatan Alzheimer.
Para ilmuwan di Universitas Leeds dan Universitas Lancaster di Inggris telah menemukan potensi target baru Alzheimer pengobatan penyakit – PDE4B.
Penyakit Alzheimer merupakan penyebab utama demensia dan kecacatan di usia tua. Karena jumlah penderita penyakit Alzheimer terus meningkat, pengobatan baru sangat dibutuhkan untuk meningkatkan kualitas hidup penderita penyakit ini.
PDE4B adalah enzim di dalam sel yang memecah molekul yang dikenal sebagai AMP siklik, yang mengatur berbagai proses seluler. Berdasarkan penelitian di Australia yang mengidentifikasi gen PDE4B sebagai faktor risiko berkembangnya penyakit Alzheimer, tim di Inggris menyelidiki apakah pengurangan aktivitas PDE4B dapat melindungi terhadap patologi penyakit Alzheimer dan menjadi pendekatan pengobatan yang berguna. Untuk mencapai tujuan ini, mereka memperkenalkan gen yang mengurangi aktivitas PDE4B ke dalam model tikus penyakit Alzheimer (AD) yang mengembangkan plak amiloid di otak, yang merupakan ciri patologis utama penyakit ini.
Temuan dan Implikasi Penelitian
Para peneliti mengamati bahwa tikus AD menunjukkan defisit memori dalam tes labirin, namun memori tidak terganggu pada tikus AD dengan aktivitas PDE4B yang berkurang secara genetik. Dengan menggunakan pencitraan otak fungsional, tim menemukan metabolisme glukosa, sumber energi utama di otak, mengalami gangguan pada tikus AD, seperti yang terlihat pada pasien dengan penyakit tersebut. Namun, tikus AD dengan aktivitas PDE4B yang berkurang secara genetik menunjukkan tingkat metabolisme glukosa yang sehat di otak.
Untuk memahami mekanisme yang terlibat, para peneliti selanjutnya mengamati tingkat ekspresi gen dan protein di otak. Hal ini mengidentifikasi peningkatan peradangan pada otak tikus AD, seperti yang terlihat pada pasien penyakit Alzheimer, namun peradangan lebih rendah pada tikus AD dengan aktivitas PDE4B yang berkurang secara genetik. Efek serupa juga terlihat pada sejumlah protein lain yang terlibat dalam patologi penyakit Alzheimer. Secara keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa pengurangan aktivitas PDE4B mungkin merupakan pendekatan yang berguna untuk pengobatan penyakit Alzheimer, meskipun diperlukan lebih banyak penelitian untuk memvalidasi penggunaan obat yang menargetkan enzim tersebut.
Dr Steven Clapcote, peneliti utama, dari Universitas Leeds, mengatakan, “Pengurangan aktivitas enzim PDE4B memiliki efek perlindungan yang besar terhadap memori dan metabolisme glukosa pada model tikus AD, meskipun tikus tersebut tidak menunjukkan penurunan jumlah. plak amiloid di otak. Hal ini meningkatkan prospek bahwa pengurangan aktivitas PDE4B dapat melindungi terhadap kerusakan kognitif tidak hanya pada penyakit Alzheimer tetapi juga pada bentuk demensia lainnya, seperti penyakit Huntington.”
Dr Neil Dawson, salah satu penulis makalah ini, dari Lancaster University, menyampaikan sentimen serupa: “Hasil ini menawarkan harapan nyata bagi pengembangan pengobatan baru yang akan bermanfaat bagi pasien penyakit Alzheimer di masa depan. Sangat menarik untuk menemukan bahwa mengurangi aktivitas PDE4B hanya sebesar 27% dapat secara signifikan menyelamatkan memori, fungsi otak, dan peradangan pada tikus AD. Tahap selanjutnya adalah menguji apakah obat penghambat PDE4B memiliki efek menguntungkan serupa pada model tikus AD, untuk menguji potensi kemanjurannya pada penyakit Alzheimer.”
Referensi: “Efek perlindungan dari penghambatan subtipe spesifik PDE4B dalam model tikus aplikasi untuk penyakit Alzheimer” oleh Paul Armstrong, Hüseyin Güngör, Pariya Anongjanya, Clare Tweedy, Edward Parkin, Jamie Johnston, Ian M. Carr, Neil Dawson dan Steven J. Clapcote, 23 Maret 2024, Neuropsikofarmakologi.
DOI: 10.1038/s41386-024-01852-z
Penelitian ini didukung oleh Dunhill Medical Trust, BBSRC, Alzheimer’s Research UK, dan Scientific and Technological Research Council of Turkey.
