Para peneliti di Kampus Medis Universitas Colorado Anschutz telah menemukan bahwa menghambat protein Mdm2 dengan obat yang disebut nutlin mencegah kerusakan sinaptik yang terkait dengan penyakit Alzheimer, menawarkan jalan baru yang menjanjikan untuk terapi. Pendekatan ini, yang berbeda dari strategi tradisional yang berfokus pada penghilangan plak amiloid, berpotensi menghentikan perkembangan penyakit dan akan menjalani pengujian lebih lanjut pada model hewan.
Para peneliti di CU Anschutz telah menemukan metode baru yang potensial untuk menargetkan penyakit ini.
Para ilmuwan di Kampus Medis Universitas Colorado Anschutz telah menemukan bahwa menghambat protein penting dapat menghentikan kerusakan sinapsis dan duri dendritik yang sering diamati pada manusia. Alzheimer penyakit.
Penelitian yang penulis pertamanya adalah Tyler Martinez, seorang mahasiswa Ph.D. Farmakologi dan Kedokteran Molekuler. program di Fakultas Kedokteran Universitas Colorado, diterbitkan baru-baru ini di jurnal eNeuro.
Para peneliti, dengan menggunakan neuron hewan pengerat, menemukan bahwa menargetkan protein yang disebut Mdm2 dengan obat kanker eksperimental yang dikenal sebagai nutlin, menghentikan peptida amiloid-b neurotoksik yang terakumulasi pada penyakit Alzheimer (AD) akibat pemangkasan sinapsis yang berlebihan.
“Gangguan kognitif yang berhubungan dengan DA berkorelasi dengan tulang belakang dendritik dan rangsang sinapsis kehilangan, khususnya di hipokampus,” kata penulis senior studi tersebut, Profesor Mark Dell’Acqua, PhD, wakil ketua Departemen Farmakologi di CU School of Medicine.
Memahami Mekanismenya
Dell’Acqua mengatakan pemangkasan sinapsis tulang dendritik berlebih adalah normal pada otak pascakelahiran namun dapat dipercepat secara tidak normal pada AD yang menyebabkan hilangnya memori dan pembelajaran.
“Ketika protein Mdm2 ini diaktifkan secara tidak tepat, hal ini menyebabkan pemangkasan sinapsis ketika terdapat amiloid-b,” katanya. Amiloid-b adalah komponen utama plak amiloid yang ditemukan di otak penderita DA. “Saat kami menggunakan obat yang menghambat Mdm2 pada neuron, obat tersebut sepenuhnya memblokir hilangnya tulang dendritik yang dipicu oleh amiloid-b. Jadi menghambat protein ini jelas berhasil.”
Duri dendritik menonjol dari dendrit, komponen neuron, dan menerima sinyal sinaptik yang penting dalam pembelajaran dan memori.
Potensi Terapi AD Baru
Dell’Acqua, direktur Pusat Neuroteknologi di Fakultas Kedokteran CU, mencatat bahwa sebagian besar penelitian terapi AD cenderung berfokus pada penghapusan plak amiloid di otak.
“Ada pertanyaan apakah terapi anti-amiloid adalah terapi AD yang utama dan akhir,” katanya. “Bahkan jika kita bisa mentoleransi biaya yang tinggi, efektivitasnya masih dipertanyakan. Kami mengatakan bahwa intervensi dalam proses tersebut mungkin juga dilakukan dengan memblokir beberapa dampak amyloid-b. Dan Anda dapat melakukan intervensi dengan menargetkan Mdm2.”
Langkah selanjutnya adalah menentukan apakah mereka dapat memblokir perkembangan AD pada model hewan. Jika demikian, uji coba pada manusia bisa terjadi di masa depan. Obat yang menargetkan Mdm2 sudah dikembangkan dan dalam uji klinis untuk kanker namun masih memerlukan persetujuan FDA.
“Ini merupakan langkah awal yang menarik dan memberikan kita petunjuk baru untuk dikejar,” kata Dell'Acqua.
Referensi: “Eliminasi tulang belakang dendritik yang diinduksi amiloid-β memerlukan reseptor AMPA yang permeabel Ca2+, pensinyalan AKAP-Calcineurin-NFAT, dan gen target NFAT Mdm2” oleh Tyler P. Martinez, Matthew E. Larsen, Emily Sullivan, Kevin M. Woolfrey dan Mark L. Dell’Acqua, 8 Februari 2024, eNeuro.
DOI: 10.1523/ENEURO.0175-23.2024
