Para peneliti di Johns Hopkins Medicine telah menemukan peran baru gen SYNGAP1 dalam memori dan pembelajaran, menunjukkan signifikansinya di luar aktivitas enzim hingga mencakup fungsi perancah di sinapsis. Temuan ini, yang mengungkapkan peran ganda gen dalam mengatur kekuatan dan plastisitas sinaptik, dapat menghasilkan pengobatan yang lebih baik untuk anak-anak dengan gangguan perkembangan saraf yang terkait dengan mutasi SYNGAP1.
Penelitian pada tikus dapat memandu upaya pengobatan gangguan perkembangan otak pada anak-anak dengan mutasi pada gen SYNGAP1.
Ahli saraf di Johns Hopkins Medicine telah menemukan fungsi yang sebelumnya tidak diketahui SINGAP1 gen, a DNA urutan yang mengontrol memori dan pembelajaran pada mamalia, termasuk tikus dan manusia.
Temuan ini, baru-baru ini dipublikasikan di Sainsdapat mempengaruhi pengembangan terapi yang dirancang untuk anak-anak dengan SINGAP1 mutasi, yang memiliki serangkaian gangguan perkembangan saraf yang ditandai dengan disabilitas intelektual, perilaku mirip autis, dan epilepsi.
Secara umum, SINGAP1serta gen lainnya, mengontrol pembelajaran dan memori dengan membuat protein yang mengatur kekuatan sinapsis – hubungan antar sel otak.
Sebelumnya, kata peneliti, SINGAP1 Gen diperkirakan bekerja secara eksklusif dengan mengkodekan protein yang berperilaku seperti enzim, mengatur reaksi kimia yang menyebabkan perubahan kekuatan sinapsis. Kini, kata para ilmuwan, percobaan mereka pada tikus menunjukkan bahwa protein yang dikodekan oleh gen mungkin juga berfungsi lebih seperti protein perancah (scaffolding protein) yang mengatur plastisitas sinaptik, atau bagaimana sinapsis menjadi lebih kuat atau lebih lemah seiring berjalannya waktu, terlepas dari aktivitas enzimnya. Protein SynGAP tampaknya bertindak sebagai pengatur lalu lintas, kata mereka, mengarahkan di mana dan protein otak apa yang berada di sinapsis.
Penemuan dan Eksperimen
Bersama timnya, Richard Huganir, Ph.D., Profesor Ilmu Saraf dan Ilmu Psikologi dan Otak Bloomberg dan direktur Departemen Ilmu Saraf Solomon H. Snyder di Fakultas Kedokteran Universitas Johns Hopkins, pertama kali mengisolasi SINGAP1 gen pada tahun 1998.
Protein SynGAP sangat melimpah di sinapsiskata Huganir, dan telah lama diperkirakan bahwa peran utama SynGAP adalah memicu reaksi kimia enzimatik yang mengatur kekuatan sinapsis.
Namun, saat bekerja dengan protein SynGAP, Huganir dan yang lainnya mulai melihat bahwa protein SynGAP memiliki sifat aneh ketika berinteraksi dengan protein perancah sinaptik utama, PSD-95. Mereka berubah menjadi tetesan cairan.
“Untuk protein enzimatik, transformasi struktural tersebut tidak biasa,” kata Huganir.
Neuron menunjukkan SynGAP (hijau) berikatan dengan PSD-95 di sinapsis. Kredit: Yoichi Araki dan Rick Huganir, Kedokteran Johns Hopkins
Untuk mengetahui dan memahami tujuan transformasi cair SynGAP yang aneh, Huganir, instruktur ilmu saraf Yoichi Araki dan tim peneliti Huganir di Johns Hopkins merancang eksperimen pada neuron di mana mereka memasukkan mutasi ke dalam apa yang disebut domain GAP dari SINGAP1 gen yang akan menghilangkan fungsi enzimatik SynGAP tanpa mempengaruhi strukturnya.
Tim Johns Hopkins menemukan bahwa, bahkan tanpa aktivitas enzimatik, sinapsis bekerja secara normal, menunjukkan bahwa properti struktural saja sangat penting untuk fungsi SynGAP.
Tim peneliti selanjutnya melakukan rekayasa genetika yang sama pada tikus untuk menghilangkan fungsi enzimatik SynGAP, dan menemukan hasil serupa: Sinapsis berperilaku normal, tanpa masalah dalam plastisitas sinaptik, dan tikus tidak mengalami kesulitan dalam perilaku belajar dan memori. Tim peneliti mengatakan hal ini menunjukkan bahwa properti struktural SynGAP cukup untuk perilaku kognitif normal.
Fungsi Ganda SynGAP dan Implikasinya terhadap Terapi
Untuk memahami bagaimana struktur SynGAP mengatur sinapsis, para ilmuwan menganalisis sinapsis lebih dekat untuk menemukan bahwa protein SynGAP bersaing dengan pengikatan kompleks reseptor AMPA/TARP, sekumpulan protein neurotransmitter yang memperkuat sinapsis, dan protein perancah PSD-95.
Eksperimen menunjukkan bahwa, saat istirahat, SynGAP berikatan erat dengan PSD-95, tidak memungkinkannya berikatan dengan protein lain di sinapsis. Namun, selama plastisitas sinaptik, pembelajaran, dan memori, protein SynGAP terputus dari PSD-95, meninggalkan sinapsis, dan membiarkan kompleks reseptor neurotransmitter berikatan dengan PSD-95. Hal ini membuat sinapsis menjadi lebih kuat dan meningkatkan transmisi antar sel otak.
“Urutan ini terjadi tanpa aktivitas katalitik khas SynGAP,” kata Huganir. Sebaliknya, SynGAP mengurung PSD-95 ketika terikat padanya, tetapi ketika SynGAP meninggalkan sinapsis ini, PSD-95 terbuka untuk berikatan dengan kompleks reseptor AMPA/TARP.
Pada anak-anak dengan mutasi SynGAP, sekitar setengah jumlah protein SynGAP berada di sinapsis. Dengan lebih sedikit protein SynGAP, PSD-95 dapat berikatan lebih banyak dengan reseptor AMPA/kompleks TARP, mengubah koneksi saraf dan menciptakan peningkatan aktivitas sel otak yang merupakan karakteristik serangan epilepsi yang umum terjadi pada anak-anak dengan mutasi SynGAP.
Huganir mengatakan bahwa kedua fungsi SynGAP – enzimatik dan tindakan “manajemen lalu lintas” dari protein scaffolding – sekarang mungkin penting dalam menemukan pengobatan untuk gangguan perkembangan saraf terkait SynGAP. Penelitian mereka juga menunjukkan bahwa menargetkan satu fungsi SynGAP saja mungkin tidak cukup untuk memberikan dampak yang signifikan.
Referensi: “SynGAP mengatur plastisitas dan kognisi sinaptik secara independen dari aktivitas katalitiknya” oleh Yoichi Araki, Kacey E. Rajkovich, Elizabeth E. Gerber, Timothy R. Gamache, Richard C. Johnson, Thanh Hai N. Tran, Bian Liu, Qianwen Zhu , Ingie Hong, Alfredo Kirkwood dan Richard Huganir, 1 Maret 2024, Sains.
DOI: 10.1126/science.adk1291
Selain Araki dan Huganir, ilmuwan Johns Hopkins yang menulis laporan penelitian tersebut adalah Kacey Rajkovich, Elizabeth Gerber, Timothy Gamache, Richard Johnson, Thanh Hai Tran, Bian Liu, Qianwen Zhu, Ingie Hong dan Alfredo Kirkwood.
Pendanaan untuk penelitian ini disediakan oleh Institut Kesehatan Nasional (R01MH112151, R01NS036715, T32MH015330) dan Dana Penelitian SynGAP.
