Para ilmuwan telah mengembangkan molekul mirip obat baru yang berpotensi mencegah infeksi influenza dengan menargetkan tahap awal proses infeksi virus. Hal ini menunjukkan pergeseran dari pengobatan flu tradisional, yang hanya mengobati setelah infeksi terjadi. Penelitian ini menunjukkan kemajuan signifikan dalam pengembangan pengobatan pencegahan influenza, yang berpotensi mengurangi kebutuhan vaksinasi tahunan.
Para ilmuwan di Scripps Research telah mengembangkan molekul mirip obat yang berpotensi menghambat tahap awal infeksi influenza tipe A.
Saat ini, obat flu bekerja dengan mengatasi penyakit tersebut virus setelah sudah menginfeksi tubuh. Namun, para peneliti di Scripps Research dan Albert Einstein College of Medicine mengambil pendekatan proaktif. Mereka telah mengembangkan molekul mirip obat yang bertujuan mencegah infeksi influenza sebelum terjadi dengan menghalangi tahap awal proses infeksi virus.
Inhibitor yang mirip obat ini menghalangi virus memasuki sel pernapasan tubuh—khususnya, obat ini menargetkan hemaglutinin, suatu protein pada permukaan virus influenza tipe A. Temuannya, dipublikasikan di Prosiding Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional pada 16 Mei 2024, merupakan langkah maju yang penting dalam pengembangan obat yang dapat mencegah infeksi influenza.
“Kami mencoba menargetkan infeksi influenza tahap pertama karena akan lebih baik jika mencegah infeksi, namun molekul-molekul ini juga dapat digunakan untuk menghambat penyebaran virus setelah seseorang terinfeksi,” kata penulis koresponden Ian. Wilson, DPhil, Profesor Biologi Struktural Hansen di Scripps Research.
Inhibitor ini perlu dioptimalkan dan diuji lebih lanjut sebelum dapat dinilai sebagai antivirus pada manusia, namun para peneliti mengatakan bahwa molekul-molekul ini pada akhirnya berpotensi membantu mencegah dan mengobati infeksi flu musiman. Dan, tidak seperti vaksin, inhibitornya kemungkinan tidak perlu diperbarui setiap tahun.
Penemuan dan Optimasi Awal
Para peneliti sebelumnya telah mengidentifikasi molekul kecil, F0045(S), dengan kapasitas terbatas untuk mengikat dan menghambat virus influenza tipe A H1N1.
“Kami memulai dengan mengembangkan uji pengikatan hemagglutinin dengan throughput tinggi yang memungkinkan kami dengan cepat menyaring sejumlah besar molekul kecil dan menemukan senyawa timbal F0045(S) dengan proses ini,” kata penulis koresponden Dennis Wolan, PhD, ilmuwan utama senior di Genentech dan mantan profesor di Scripps Research.
Senyawa 7, penghambat molekuler virus influenza, berinteraksi dengan protein hemagglutinin virus influenza. Kredit: Penelitian Scripps
Dalam penelitian ini, tim bertujuan untuk mengoptimalkan struktur kimia F0045(S) untuk merancang molekul dengan sifat mirip obat yang lebih baik dan kemampuan mengikat virus yang lebih spesifik. Untuk memulai, laboratorium Wolan menggunakan “kimia klik SuFEx,” yang pertama kali dikembangkan oleh peraih Nobel dua kali dan rekan penulis K. Barry Sharpless, PhD, untuk menghasilkan perpustakaan besar kandidat molekul dengan berbagai penyesuaian pada F0045(S ) struktur aslinya. Ketika mereka menyaring perpustakaan ini, para peneliti mengidentifikasi dua molekul—4(R) dan 6(R)—dengan afinitas pengikatan yang lebih unggul dibandingkan dengan F0045(S).
Selanjutnya, laboratorium Wilson menghasilkan struktur kristal sinar-X 4(R) dan 6(R) yang terikat pada protein flu hemagglutinin sehingga mereka dapat mengidentifikasi lokasi pengikatan molekul, menentukan mekanisme di balik kemampuan pengikatan superiornya, dan mengidentifikasi area untuk pengikatan molekul tersebut. peningkatan.
“Kami menunjukkan bahwa penghambat ini berikatan jauh lebih erat dengan antigen virus hemaglutinin dibandingkan dengan molekul timbal asli,” kata Wilson. “Dengan menggunakan kimia klik, pada dasarnya kami memperluas kemampuan senyawa untuk berinteraksi dengan influenza dengan menjadikannya menargetkan kantong tambahan pada permukaan antigen.”
Perbaikan dan Arah Masa Depan
Ketika para peneliti menguji 4(R) dan 6(R) dalam kultur sel untuk memverifikasi sifat antivirus dan keamanannya, mereka menemukan 6(R) tidak beracun dan memiliki potensi antivirus seluler lebih dari 200 kali lebih baik dibandingkan dengan F0045(S) .
Terakhir, para peneliti menggunakan pendekatan yang ditargetkan untuk lebih mengoptimalkan 6(R) dan mengembangkan senyawa 7, yang terbukti memiliki kemampuan antivirus yang lebih baik.
“Ini adalah penghambat hemagglutinin molekul kecil paling ampuh yang dikembangkan hingga saat ini,” kata penulis koresponden Seiya Kitamura, yang mengerjakan proyek tersebut sebagai peneliti pascadoktoral di Scripps Research dan sekarang menjadi asisten profesor di Fakultas Kedokteran Albert Einstein.
Dalam penelitian selanjutnya, tim berencana untuk terus mengoptimalkan senyawa 7 dan menguji inhibitor pada model hewan influenza.
“Dalam hal potensi, akan sulit untuk meningkatkan molekul lebih jauh, namun ada banyak sifat lain yang perlu dipertimbangkan dan dioptimalkan, misalnya farmakokinetik, metabolisme, dan kelarutan dalam air,” kata Kitamura.
Karena inhibitor yang dikembangkan dalam penelitian ini hanya menargetkan strain influenza H1N1, para peneliti juga berupaya mengembangkan inhibitor mirip obat yang setara untuk menargetkan strain influenza lain seperti H3N2 dan H5N1.
Referensi: “Inhibitor fusi hemagglutinin influenza ultrapoten yang dikembangkan melalui bahan kimia obat dengan throughput tinggi yang didukung SuFEx” oleh Seiya Kitamura, Ting-Hui Lin, Chang-Chun David Lee, Akihiro Takamura, Rameshwar U. Kadam, Ding Zhang, Xueyong Zhu, Lucas Dada , Emiko Nagai, Wenli Yu, Yao Yao, K. Barry Sharpless, Ian A. Wilson dan Dennis W. Wolan, 16 Mei 2024, Prosiding Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional.
DOI: 10.1073/pnas.2310677121
Pekerjaan ini didukung oleh NIH, Nathan Shock Institute of Aging Research, dan Einstein-Montefiore.
