Penelitian baru mengungkap bagaimana fragmen tRNA glutamat berkontribusi terhadap penuaan otak dan penyakit Alzheimer dengan merusak fungsi mitokondria. Menargetkan fragmen-fragmen ini dengan oligonukleotida antisense menunjukkan harapan dalam membalikkan penurunan kognitif terkait usia.
Sebuah studi inovatif yang dilakukan oleh tim Prof. Qiang Liu di Universitas Sains dan Teknologi Tiongkok (USTC), dan diterbitkan di Metabolisme Selmenyoroti fungsi penting fragmen tRNA glutamat dalam penuaan otak dan perkembangannya Alzheimer penyakit.
Studi ini menemukan akumulasi Glu-5’tsRNA-CTC yang bergantung pada usia, sebuah transfer-RNA-turunan RNA kecil (tsRNA), berasal dari tRNAGlu yang dikodekan nuklir di mitokondria neuron glutaminergik. Akumulasi abnormal ini mengganggu translasi protein mitokondria dan struktur krista, yang pada akhirnya mempercepat proses patologis penuaan otak dan penyakit Alzheimer.
Penuaan otak merupakan proses alami yang tidak dapat dihindari dan menyebabkan penurunan fungsi kognitif. Alzheimer, suatu penyakit neurodegeneratif, merupakan penyebab paling umum demensia pada lansia dimana gangguan kognitif merupakan ciri khas penyakit Alzheimer. Mitokondria, yang dikenal sebagai “pembangkit tenaga” sel, menyediakan energi bagi sel. Penelitian telah menunjukkan bahwa disfungsi mitokondria berhubungan erat dengan penuaan otak dan penyakit Alzheimer.
Representasi skematis dari mekanisme pengaturan fragmen tRNA pada penuaan otak dan penyakit Alzheimer. Kredit: Liu Qiang dkk.
Disfungsi Mitokondria dan Konsekuensinya
Glu-5’tsRNA-CTC mitokondria mengganggu pengikatan mt-tRNALeu dan leucyl-tRNA synthetase 2 (LARS2), mengganggu aminoasilasi mt-tRNALeu dan terjemahan protein yang dikodekan mitokondria. Cacat pada translasi mitokondria mengganggu arsitektur krista, mengakibatkan gangguan pembentukan glutamin bergantung pada glutaminase (GLS) dan penurunan kadar glutamat sinaptik. Selain itu, mengurangi Glu-5’tsRNA-CTC dapat melindungi otak yang menua dari cacat terkait usia pada krista mitokondria, metabolisme glutamin, struktur sinaptik, dan memori.
Liu dan timnya menjelaskan peran penting fragmen tRNA glutamat dalam penuaan otak dan penyakit Alzheimer, sehingga menawarkan wawasan baru untuk menunda penurunan kognitif. Para peneliti merancang oligonukleotida antisense yang menargetkan fragmen tRNA ini dan menyuntikkannya ke otak tikus tua. Intervensi ini secara signifikan mengurangi defisit pembelajaran dan memori pada tikus tua. Selain menjelaskan peran fisiologis ultrastruktur krista mitokondria normal dalam mempertahankan kadar glutamat, penelitian ini juga mendefinisikan peran patologis RNA transfer dalam penuaan otak dan penurunan memori terkait usia.
Referensi: “Fragmen turunan tRNAGlu yang diinduksi penuaan merusak biosintesis glutamat dengan menargetkan organisasi krista yang bergantung pada terjemahan mitokondria” oleh Dingfeng Li, Xinyi Gao, Xiaolin Ma, Ming Wang, Chuandong Cheng, Tian Xue, Feng Gao, Yong Shen, Juan Zhang dan Qiang Liu, 7 Maret 2024, Metabolisme Sel.
DOI: 10.1016/j.cmet.2024.02.011
