Kesan sang seniman menunjukkan bagaimana kapsid HIV menembus penghalang permeabilitas pori-pori inti yang seperti jeli. Untuk menyelundupkan genomnya melalui garis pertahanan ini ke dalam inti sel, ia telah berevolusi menjadi pengangkut molekuler. Kredit: Johannes Pauly / Institut Ilmu Multidisiplin Max Planck
Kapsid virus berfungsi sebagai pengangkut molekul.
Setiap tahun, sekitar satu juta orang di seluruh dunia tertular HIV, itu virus bertanggung jawab atas AIDS. Agar virus dapat berkembang biak dan menyebarkan infeksi, virus harus mengangkut informasi genetiknya ke dalam inti sel dan memasukkannya ke dalam kromosom sel.
Tim peneliti dipimpin oleh Dirk Görlich di Max Planck Institute for Multidisciplinary Science dan Thomas Schwartz di Massachusetts Institute of Technology (DENGAN) kini telah menemukan bahwa kapsidnya telah berevolusi menjadi pengangkut molekul. Dengan demikian, ia dapat secara langsung menembus penghalang penting, yang biasanya melindungi inti sel dari virus yang menyerang. Cara penyelundupan ini membuat genom virus tidak terlihat oleh sensor anti-virus di sitoplasma.
Empat puluh tahun setelah human immunodeficiency virus (HIV) ditemukan sebagai penyebab AIDS, kita mempunyai terapi yang secara efektif mengendalikan patogen tersebut, namun masih belum ada obatnya. Virus ini menginfeksi sel kekebalan tertentu dan membajak program genetiknya untuk memperbanyak dan mereplikasi materi genetiknya sendiri. Sel yang terinfeksi kemudian menghasilkan virus generasi berikutnya hingga akhirnya dimusnahkan. Gejala imunodefisiensi AIDS diakibatkan oleh hilangnya sel kekebalan dalam jumlah besar yang biasanya melawan virus dan patogen lainnya.
Untuk menggunakan sumber daya sel inang, HIV harus menyelundupkan materi genetiknya melalui garis pertahanan seluler ke dalam inti sel. Namun, inti atom dijaga ketat. Selubung nuklirnya mencegah protein yang tidak diinginkan atau virus berbahaya memasuki nukleus dan makromolekul dari pelarian yang tidak terkendali. Namun, protein tertentu dapat lolos karena penghalangnya tidak tertutup rapat.
Ribuan pori-pori nuklir kecil di dalam selubung nuklir menyediakan jalan masuk. Mereka mengendalikan proses pengangkutan ini dengan bantuan importin dan eksportin – pengangkut molekuler yang menangkap kargo dengan “kode sandi” molekuler yang valid dan mengirimkannya melalui saluran pori nuklir. Bahan ‘pintar’ mengubah pori-pori ini menjadi salah satu mesin penyortiran dan pengangkutan paling efisien di alam.
Penyortiran “cerdas” di pori-pori nuklir
Bahan “pintar” ini, disebut fase FG, berbentuk seperti jeli dan tidak dapat ditembus oleh sebagian besar makromolekul. Ini mengisi dan memblokir saluran pori nuklir. Namun, impor dan ekspor dapat melewatinya karena permukaannya dioptimalkan untuk meluncur melalui fase FG.
Kontrol batas sel pada fase FG terjadi sangat cepat – dalam hitungan milidetik. Demikian pula, kapasitas angkutnya sangat besar: satu pori nuklir dapat mentransfer hingga 1.000 pengangkut per detik melalui salurannya. Bahkan dengan kepadatan lalu lintas yang tinggi, penghalang pori-pori nuklir tetap utuh dan terus menekan penyeberangan perbatasan yang tidak diinginkan. Namun HIV merongrong pengendalian ini.
Materi genetik yang diselundupkan
“HIV mengemas genomnya menjadi kapsid. Bukti terbaru menunjukkan bahwa genom tetap berada di dalam kapsid hingga mencapai nukleus, dan juga ketika melewati pori inti. Namun ada masalah ukuran,” jelas Thomas Schwartz dari MIT. Saluran pori pusat lebarnya 40 hingga 60 nanometer. Kapsidnya memiliki lebar sekitar 60 nanometer dan dapat menembus pori-pori.
Namun, kargo seluler normal masih ditutupi oleh lapisan pengangkut yang menambah setidaknya sepuluh nanometer. Kapsid HIV akan berukuran lebar 70 nanometer – terlalu besar untuk pori-pori nuklir. “Meski begitu, cryo-electron tomography menunjukkan bahwa kapsid HIV masuk ke pori-pori inti. Namun bagaimana hal ini terjadi sejauh ini masih menjadi misteri dalam infeksi HIV,” kata Direktur Max Planck Görlich.
Kamuflase sebagai pengangkut molekul
Bersama Schwartz, ia kini menemukan cara virus mengatasi masalah ukurannya, yaitu melalui adaptasi molekuler yang canggih. “Kapsid HIV telah berevolusi menjadi pengangkut dengan permukaan seperti impor. Dengan cara ini, ia dapat meluncur melalui fase FG pada pori nuklir. Dengan demikian, kapsid HIV dapat memasuki pori-pori inti tanpa membantu pengangkut dan melewati mekanisme perlindungan yang mencegah virus menyerang inti sel,” jelas ahli biokimia tersebut.
Timnya telah berhasil mereproduksi fase FG di laboratorium. “Di bawah mikroskop, fase FG tampak seperti bola berukuran mikrometer yang sepenuhnya mengecualikan protein normal, namun sebenarnya menyedot kapsid HIV dengan isinya yang tertutup,” lapor Liran Fu, salah satu penulis pertama penelitian yang sekarang diterbitkan dalam jurnal tersebut. Alam. “Demikian pula kapsid tersedot ke saluran pori inti. Hal ini terjadi bahkan setelah semua transporter seluler telah dihapuskan.”
Dalam satu hal, kapsid HIV berbeda secara mendasar dari pengangkut yang dipelajari sebelumnya yang melewati pori-pori inti: Kapsid HIV merangkum muatannya sepenuhnya sehingga menyembunyikan muatan genomnya dari sensor anti-virus di sitoplasma. Dengan menggunakan trik ini, materi genetik virus dapat diselundupkan melalui sistem pertahanan virus seluler tanpa dikenali dan dimusnahkan. “Ini menjadikannya kelas pengangkut molekuler lain selain impor dan ekspor,” Görlich menekankan.
Masih banyak pertanyaan yang belum terjawab, seperti di mana dan bagaimana kapsid terurai untuk melepaskan isinya. Namun, pengamatan bahwa kapsid adalah suatu transporter yang mirip dengan impor suatu hari nanti mungkin dapat dimanfaatkan untuk terapi AIDS yang lebih baik.
Referensi: “Kapsid HIV-1 memasuki fase FG pori-pori inti seperti reseptor transpor” oleh Liran Fu, Erika N. Weiskopf, Onno Akkermans, Nicholas A. Swanson, Shiya Cheng, Thomas U. Schwartz dan Dirk Görlich, 24 Januari 2024 , Alam.
DOI: 10.1038/s41586-023-06966-w
