Para ilmuwan di Universitas Dundee telah mengidentifikasi terobosan lem molekuler yang dapat merevolusi pengobatan kanker dan penyakit neurodegeneratif dengan memungkinkan pengembangan obat baru yang menargetkan kondisi yang sebelumnya tidak dapat diobati. Penemuan ini membuka jalan bagi strategi pengembangan obat yang inovatif.
Penemuan inovatif lem molekuler jenis baru di Universitas Dundee dapat membuka pintu bagi pengembangan obat inovatif yang bertujuan memerangi kanker dan penyakit neurodegeneratif.
Sebuah tim peneliti di Pusat Degradasi Protein Bertarget (CeTPD) Universitas yang dipimpin oleh Profesor Alessio Ciulli, bekerja sama dengan kelompok penelitian Dr Georg Winter di Pusat Penelitian Kedokteran Molekuler (CEMM) dari Akademi Ilmu Pengetahuan Austria di Wina, telah mendefinisikan kelas baru dari apa yang disebut “lem bivalen intramolekul”, yang mengikat protein – yang penting bagi sel-sel yang memungkinkan tubuh kita berfungsi dengan benar – yang jika tidak, akan tetap terpisah.
Penelitian ini telah dipublikasikan di jurnal, Alam.
“Temuan ini mempunyai implikasi besar bagi seluruh industri farmasi yang terlibat dalam pengurai protein yang ditargetkan,” kata Profesor Alessio Ciulli, Direktur CeTPD Dundee.
“Hal ini terutama berlaku untuk pengembangan obat yang menargetkan kanker, penyakit neurodegeneratif, dan banyak penyakit lainnya yang didorong oleh protein yang selama ini dianggap tidak dapat diobati.
“Protein sangat penting agar sel-sel kita dapat berfungsi dengan baik, namun jika protein tidak berfungsi dengan baik, tubuh rentan terhadap penyakit.
Profesor Alessio Ciulli, Direktur Pusat Degradasi Protein Bertarget, Universitas Dundee. Kredit: Universitas Dundee
“Lem yang dapat kami definisikan ini istimewa karena pertama-tama mereka menempel pada satu protein di dua tempat – bukan hanya di satu tempat – dan kemudian merekrut protein kedua, yang secara efektif merekatkan kedua protein tersebut menjadi satu.
“Kami hanya dapat mengidentifikasi hal ini dengan menggunakan teknologi Targeted Protein Degradation dan telah mengidentifikasi kerentanan yang dapat dieksploitasi dengan merancang obat baru yang berpotensi mengubah pengobatan bagi pasien kanker, dan pasien dengan penyakit lain yang tidak dapat diobati.”
Memajukan Degradasi Protein Bertarget
Degradasi protein bertarget (TPD) adalah bidang pengembangan obat yang sedang berkembang untuk mengobati penyakit yang melibatkan pengalihan sistem daur ulang protein dalam sel kita untuk menghancurkan protein penyebab penyakit. Sebagian besar strategi TPD menggunakan molekul kecil – yang disebut pengurai – untuk merekrut protein target ini ke kelas enzim yang disebut ligase ubiquitin E3. E3 menandai protein target dengan label ubiquitin, yang pada akhirnya mengarah pada penghancuran protein penyebab penyakit melalui tempat sampah seluler: proteasome.
Bekerja sama dengan kolaborator di CEMM, Universitas Goethe Frankfurt, dan Eisai Co. Ltd, perusahaan farmasi Jepang, tim Dundee telah mampu mengungkap mekanisme baru perekatan molekuler, berbeda dari yang diketahui sebelumnya. Mekanisme baru ini mengikat dua sisi protein target, bukan hanya satu, sehingga mendorong penataan ulang seluruh protein dan menstabilkan interaksi yang sebelumnya tidak diketahui dengan ligase E3.
Selain itu, tim juga dapat memvisualisasikan, untuk pertama kalinya, mekanisme kerja senyawa yang tepat dan menyatukan protein target ke salah satu ligase E3 ini. Karena molekul mempunyai dua kepala, yang menempel pada dua daerah berbeda dalam protein target yang sama, maka kedua kepala ini diciptakan lem bivalen intramolekul.
Karya terkemuka dunia ini juga telah menyoroti fitur dan sifat lem molekuler yang sebelumnya kurang dihargai, sehingga membuka jalan bagi para ilmuwan untuk mengembangkan pemahaman yang lebih mendalam tentang lem sehingga memungkinkan kelas-kelas baru ditemukan dengan lebih cepat.
“Dampak dari apa yang kami ungkapkan di sini tidak dapat dianggap remeh,” tambah Profesor Ciulli. “Hal ini akan menimbulkan efek riak di seluruh industri farmasi dan berpotensi mengubah cara kita memandang pengembangan obat. Dundee adalah pemimpin dunia dalam TPD, dan rumah baru kami di Pusat Degradasi Protein Bertarget akan semakin meningkatkan reputasi Universitas dalam bidang revolusioner ini. Saya juga harus memberikan apresiasi kepada para kolaborator kami, yang masukannya sangat penting dalam mencapai terobosan seismik ini.”
Referensi: “Degradasi protein yang ditargetkan melalui lem bivalen intramolekul” oleh Oliver Hsia, Matthias Hinterndorfer, Angus D. Cowan, Kentaro Iso, Tasuku Ishida, Ramasubramanian Sundaramoorthy, Mark A. Nakasone, Hana Imrichova, Caroline Schätz, Andrea Rukavina, Koraljka Husnjak, Martin Wegner, Alejandro Correa-Saez, Conner Craigon, Ryan Casement, Chiara Maniaci, Andrea Testa, Manuel Kaulich, Ivan Dikic, George E. Winter dan Alessio Ciulli, 21 Februari, Alam.
DOI: 10.1038/s41586-024-07089-6
Pendanaan: Eisai, Komisi Eropa, Inisiatif Obat Inovatif, Wellcome Trust, Dewan Penelitian Medis, Österreichischen Akademie der Wissenschaften, EC: Program Kerangka Kerja UE untuk Penelitian dan Inovasi H2020 | Ilmu Unggulan Prioritas H2020 | Dewan Riset Eropa H2020 (Ilmu Pengetahuan Unggulan H2020 – Dewan Riset Eropa), EC: Program Kerangka Ketujuh EC – Ide FP7: Dewan Riset Eropa (FP7-IDEAS-ERC -).
