Sebuah studi baru-baru ini mengungkapkan bahwa kombinasi monobody dan MMAE secara efektif menghentikan pertumbuhan sel kanker darah pada tikus, dengan fokus pada multiple myeloma. Pendekatan ini menargetkan mutasi RAS pada sel kanker, sehingga menawarkan potensi baru dalam mengobati kasus yang kambuh dan meningkatkan terapi kanker yang ada.
Sebuah studi baru pada tikus mengungkapkan bahwa obat tertentu yang dikombinasikan dengan fragmen protein dapat mencegah pertumbuhan sel kanker darah.
Penelitian ini berfokus pada multiple myeloma, sejenis kanker yang berasal dari sel darah yang bertugas melawan infeksi melalui produksi protein pembasmi kuman. Pada penyakit ini, sel-sel kanker menumpuk di sumsum tulang, menggantikan sel-sel darah yang sehat dan menghasilkan protein-protein yang rusak. Awalnya, penyakit ini mungkin muncul tanpa gejala, namun seiring perkembangannya, individu sering kali menderita gejala seperti nyeri tulang, mual, kebingungan mental, kelelahan, dan peningkatan kerentanan terhadap infeksi.
Pada sekitar setengah dari beberapa kasus myeloma, terjadi perubahan pada DNA gen RAS – yang mengkode saklar yang mengatur pertumbuhan – menyebabkan protein RAS terkait menjadi “terjebak dalam mode aktif” dan menyebabkan kanker, kata para peneliti. Saat ini, tidak ada pengobatan yang efektif untuk multiple myeloma ketika pasien kambuh, suatu keadaan di mana perubahan genetik (mutasi) pada RAS menjadi lebih umum. Hal ini mencakup upaya untuk secara langsung melawan fungsi RAS yang abnormal, yang telah menggerakkan lapangan untuk mencari cara lain untuk menargetkan tumor RAS.
Peran Makropinositosis pada Kanker
Sejalan dengan ini, mutasi RAS juga membentuk jalur seluler yang disebut makropinositosis, yang biasanya menelan nutrisi seperti protein dan lemak di luar sel, dan menariknya ke dalam sehingga dapat digunakan sebagai bahan bakar metabolisme tambahan. Sel-sel kanker tidak dapat berkembang biak tanpa pasokan ini, dan sel-sel yang memiliki mutasi RAS secara unik mampu melakukan pemulungan jenis ini, kata penulis penelitian.
Dipimpin oleh para peneliti di NYU Grossman School of Medicine dan Tezcat Biosciences, studi baru ini menemukan bahwa protein yang dipilih dengan cermat yang disebut monobody, dihubungkan dengan obat yang disebut MMAE yang mencegah penggandaan sel, bersama-sama ditarik ke dalam sel kanker untuk menghentikan pertumbuhan abnormal pada sel kanker. baik tes sel maupun pada hewan hidup yang mengidap penyakit tersebut.
“Pendekatan baru kami menargetkan kanker yang sangat sulit diobati,” kata penulis pertama studi, Nathan Beals, PhD, seorang peneliti pasca doktoral di Departemen Biokimia dan Farmakologi Molekuler di NYU Langone Health. “Kami mengambil keuntungan dari proses yang secara signifikan terlalu aktif pada sel kanker, yang memfokuskan efek pengobatan pada sel abnormal.”
Karya tersebut baru-baru ini dipresentasikan pada pertemuan tahunan American Society of Hematology (ASH) tahun 2023 di San Diego, dan sebagian didasarkan pada monobodi, kelas senyawa yang awalnya ditemukan oleh anggota fakultas NYU Langone. Shohei Koide, PhD dan rekannya pada tahun 1998. Tim peneliti saat ini merancang monobody dengan kerangka protein sederhana yang ditelan oleh sel kanker dengan mutasi RAS.
Setelah dimasukkan ke dalam sel kanker melalui makropinositosis yang diinduksi RAS mutan, konjugat monobody-MMAE memblokir aksi komponen kerangka sel (mikrotubulus), sehingga mencegah sel kanker membelah dan berkembang biak.
Dampak pada Sel Kanker dan Potensi Relevansi Klinis
Studi pada sel multiple myeloma multipel mutan RAS yang diisolasi pada manusia menunjukkan bahwa sel tersebut mengalami makropinositosis terus-menerus, sedangkan sel normal tidak. Teknologi pelacakan sel kemudian menunjukkan bahwa monobodi penelitian diambil melalui makropinositosis pada tingkat tinggi ke dalam beberapa sel myeloma, namun tidak memasuki sel ketika prosesnya tidak berlangsung. Begitu masuk, konjugat tersebut menyebabkan peningkatan kematian sel kanker RAS hingga lima kali lipat jika dibandingkan dengan sel normal.
Dalam penelitian pada tikus hidup dengan tumor multiple myeloma RAS mutan, pengobatan dengan konjugat dengan dosis yang relatif lebih rendah (sub-optimal) menghasilkan penurunan ukuran tumor sekitar enam kali lipat setelah 21 hari, sedangkan tumor kontrol tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan. volume tumor. Dalam penelitian berikutnya, dosis konjugat yang lebih besar membunuh tumor RAS mutan, tanpa kambuh selama 60 hari, dalam “peningkatan dramatis” dibandingkan pilihan perawatan standar, kata para penulis.
Selain itu, hasil yang lebih baik terlihat ketika konjugat digunakan dalam kombinasi dengan pengobatan antikanker standar, sehingga memungkinkan pengobatan tersebut efektif pada dosis yang lebih rendah (dengan potensi efek samping yang lebih sedikit).
“Konjugat kami meningkatkan kelangsungan hidup pada tes awal, dan berpotensi menjadi penting secara klinis melawan multiple myeloma,” kata penulis senior studi Dafna Bar-Sagi, PhD, wakil presiden senior, wakil dekan bidang sains, dan kepala petugas ilmiah di NYU Langone Health .
Pertemuan: Pertemuan tahunan American Society of Hematology (ASH) tahun 2023
Bersama Drs. Beals dan Bar-Sagi, peneliti studi NYU Langone lainnya adalah Faith Davies, MD, dan Gareth Morgan, MD, PhD, dalam program penelitian multiple myeloma di Perlmutter Cancer Center NYU Langone.
NYU memegang paten sehubungan dengan teknologi penelitian. Bar-Sagi juga memegang paten terkait, bersama dengan hak kekayaan intelektual yang dilisensikan oleh Tezcat. Davies adalah konsultan atau penasihat berbayar untuk Sanofi, Pfizer, BMS/Celgene, GlaxoSmithKline, Regeneron, Amgen, Janssen, dan Takeda. Dr Morgan sebelumnya telah berkonsultasi untuk Sanofi. Hubungan ini dikelola sesuai dengan kebijakan dan prosedur NYU Langone Health.
Rekan penyelidik studi Craig Ramirez, PhD, dan Andy Hauser, PhD, adalah mantan anggota laboratorium Dr. Bar-Sagi yang ikut mendirikan Tezcat Biosciences, yang mendanai penelitian ini.
