Bagaimana DNA Virus Kuno Dapat Mempercepat Degenerasi Saraf

Peneliti Melihat Gen Purba Sebagai Target Potensial Pengobatan Demensia

Sisa-sisa genetik virus yang secara alami ada dalam genom manusia dapat mempengaruhi perkembangan penyakit neurodegeneratif. Para peneliti di DZNE sampai pada kesimpulan ini berdasarkan studi tentang kultur sel. Mereka melaporkan hal ini di jurnal Komunikasi Alam. Dalam pandangan mereka, “retrovirus endogen” semacam itu dapat berkontribusi pada penyebaran kumpulan protein yang menyimpang – ciri khas demensia tertentu – di otak. Dengan demikian, peninggalan virus ini akan menjadi target terapi yang potensial.

Pengaruh Virus pada Penyakit Neurodegeneratif

Telah lama diduga bahwa infeksi virus berkontribusi pada asal usul dan perkembangan penyakit neurodegeneratif. Studi laboratorium yang dilakukan oleh para ilmuwan DZNE kini menunjukkan adanya mekanisme yang, meskipun terkait dengan virus, tidak memerlukan infeksi oleh patogen eksternal. Menurut penelitian ini, penyebabnya adalah “retrovirus endogen” yang secara alami ada dalam genom manusia. “Selama evolusi, gen dari berbagai virus telah terakumulasi di dalam tubuh kita DNA.

Sebagian besar rangkaian gen ini bermutasi dan biasanya teredam,” jelas Ina Vorberg, pemimpin kelompok penelitian di DZNE dan profesor di Universitas Bonn. “Namun, terdapat bukti bahwa retrovirus endogen diaktifkan dalam kondisi tertentu dan berkontribusi terhadap kanker dan penyakit neurodegeneratif. Memang benar, protein atau produk gen lain yang berasal dari retrovirus semacam itu ditemukan dalam darah atau jaringan pasien.”

Eksperimen Dengan Agregat Tau

Vorberg mengikuti jejak ini bersama rekan-rekannya dari Bonn dan Munich. Dengan menggunakan kultur sel, para peneliti mensimulasikan situasi di mana sel manusia menghasilkan protein tertentu dari selubung retrovirus endogen. Secara khusus, virus ini melibatkan HERV-W dan HERV K – kedua virus tersebut ada dalam genom manusia tetapi biasanya tidak aktif.

Namun, penelitian menunjukkan bahwa HERV-W diaktifkan pada multiple sclerosis dan HERV-K pada penyakit neurologis “amyotrophic lateral sclerosis” (ALS) dan pada demensia frontotemporal (FTD). Kini, tim Vorberg menemukan bahwa protein virus memfasilitasi pengangkutan agregat tau dari sel ke sel. “Agregat Tau” adalah gumpalan protein kecil yang terjadi di otak orang yang terkena penyakit neurodegeneratif tertentu – termasuk Alzheimer penyakit dan FTD.

“Tentu saja, kondisi di otak jauh lebih kompleks daripada yang bisa ditiru oleh sistem model seluler kita. Namun demikian, percobaan kami menunjukkan bahwa retrovirus endogen dapat mempengaruhi penyebaran agregat tau antar sel,” kata Vorberg. “Retrovirus endogen tidak akan menjadi pemicu degenerasi saraf, namun dapat memicu proses penyakit ketika sudah berlangsung.”

Mediator Transportasi Virus

Penelitian saat ini dan penelitian sebelumnya yang dilakukan oleh tim Vorberg menunjukkan bahwa protein virus berfungsi sebagai mediator transportasi untuk agregat tau karena mereka dimasukkan ke dalam membran sel dan ke dalam membran yang disebut vesikel ekstraseluler: Ini adalah gelembung lemak kecil yang secara alami disekresikan oleh sel.

“Untuk pengangkutan agregat tau dari sel ke sel, kami melihat dua jalur secara khusus. Transfer antar sel yang bersentuhan langsung, dan diangkut dalam vesikel yang berfungsi sebagai kapsul kargo, dan berpindah dari satu sel ke sel lainnya hingga akhirnya bergabung dengannya,” jelas Vorberg.

“Dalam kedua skenario, membran harus menyatu. Protein dari selubung virus dapat mendorong proses ini. Itu karena banyak virus yang beradaptasi untuk menyatu dengan sel inang. Hal ini terjadi melalui protein khusus yang dibawa virus pada permukaannya. Jika protein-protein ini dimasukkan ke dalam membran sel dan membran vesikel ekstraseluler, dapat dimengerti bahwa agregat tau kemudian menyebar dengan lebih mudah.”

Titik Awal Terapi

Dalam proses penuaan alami, regulasi gen dapat berubah – sebagai hasilnya, retrovirus endogen yang awalnya “tidak aktif” dapat “terbangun”. Memang benar, gejala sebagian besar penyakit neurodegeneratif tidak muncul sampai usia lebih tua. Hal ini menimbulkan dua pendekatan terapi yang mungkin. “Di satu sisi, seseorang dapat mencoba menekan ekspresi gen secara spesifik, yaitu menonaktifkan kembali retrovirus endogen. Itu akan sampai pada akar masalahnya,” kata Vorberg. “Tetapi Anda juga bisa memulai dari tempat lain dan mencoba menetralisir protein virus – misalnya dengan antibodi.”

Mencari Antibodi

Menurut pendapat para peneliti, kemungkinan besar pasien demensia dengan agregat tau membawa peningkatan jumlah antibodi tersebut. Jika dimungkinkan untuk mengisolasi dan memperbanyaknya menggunakan metode bioteknologi, pengembangan vaksin pasif mungkin dapat dilakukan. Oleh karena itu, bekerja sama dengan rekan DZNE di Berlin dan Bonn, tim Vorberg bertujuan untuk secara khusus mencari antibodi tersebut pada pasien. Selain itu, para ilmuwan sedang mempertimbangkan obat antivirus. Dalam kultur sel, mereka telah menemukan bahwa agen tersebut sebenarnya dapat menghentikan penyebaran agregat protein. “Ini adalah pendekatan lain yang ingin kami lakukan,” kata Vorberg.

Referensi: “Retrovirus endogen yang diaktifkan kembali mendorong penyebaran agregat protein” oleh Shu Liu, Stefanie-Elisabeth Heumüller, André Hossinger, Stephan A. Müller, Oleksandra Buravlova, Stefan F. Lichtenthaler, Philip Denner dan Ina M. Vorberg, 18 Agustus 2023, Komunikasi Alam.
DOI: 10.1038/s41467-023-40632-z