“Teknologi kami memperkuat sinyal untuk mengekspresikan lebih banyak protein lebih lama sekaligus secara efektif menghilangkan ekspresi mRNA yang tidak sesuai target,” jelas CEO Strand Jacob Becraft PhD ’19. Kredit: Berita MIT, iStock
DENGAN spinout Strand Therapeutics telah mengembangkan kelas baru molekul mRNA yang dapat merasakan keberadaannya di dalam tubuh, untuk perawatan yang lebih tepat sasaran dan ampuh.
Bagaimana jika melatih sistem kekebalan Anda untuk menyerang sel kanker semudah melatihnya untuk melawan Covid-19? Banyak orang yang mempercayai teknologi di balik beberapa vaksin Covid-19, messenger RNAsangat menjanjikan untuk merangsang respons kekebalan terhadap kanker.
Namun menggunakan messenger RNA, atau mRNA, untuk membuat sistem kekebalan melakukan serangan agresif dan berkepanjangan terhadap sel-sel kanker – namun membiarkan sel-sel sehat saja – merupakan sebuah tantangan besar.
Pendekatan Inovatif Strand Therapeutics
Spinout Strand Therapeutics dari MIT mencoba memecahkan masalah tersebut dengan molekul mRNA kelas lanjutan yang dirancang untuk merasakan jenis sel apa yang mereka temui di dalam tubuh dan untuk mengekspresikan protein terapeutik hanya setelah mereka memasuki sel yang sakit.
“Ini tentang menemukan cara untuk menangani rasio signal-to-noise, sinyal menjadi ekspresi dalam jaringan target dan kebisingan menjadi ekspresi dalam jaringan non-target,” CEO Strand Jacob Becraft PhD ’19 menjelaskan. “Teknologi kami memperkuat sinyal untuk mengekspresikan lebih banyak protein lebih lama dan pada saat yang sama secara efektif menghilangkan ekspresi mRNA yang tidak sesuai target.”
Strand akan memulai uji klinis pertamanya pada bulan April, yang menguji kemampuan molekul mRNA yang mereplikasi diri untuk mengekspresikan sinyal kekebalan langsung dari tumor, sehingga memicu sistem kekebalan untuk menyerang dan membunuh sel tumor secara langsung. Ini juga sedang diuji sebagai kemungkinan perbaikan pengobatan yang ada terhadap sejumlah tumor padat.
Saat mereka berupaya untuk mengkomersialkan inovasi awalnya, tim Strand terus menambahkan kemampuan pada apa yang mereka sebut sebagai “obat-obatan yang dapat diprogram,” meningkatkan kemampuan molekul mRNA untuk merasakan lingkungannya dan menghasilkan respons yang kuat dan tepat sasaran di tempat yang paling membutuhkannya.
“MRNA yang dapat mereplikasi diri sendiri adalah hal pertama yang kami pionir ketika kami berada di MIT dan dalam beberapa tahun pertama di Strand,” kata Becraft. “Sekarang kita juga telah beralih ke pendekatan seperti mRNA sirkular, yang memungkinkan setiap molekul mRNA mengekspresikan lebih banyak protein dalam waktu yang lebih lama, mungkin hingga berminggu-minggu. Dan semakin besar kumpulan data spesifik tipe sel kita, semakin baik kita dalam membedakan tipe sel, yang menjadikan molekul-molekul ini sangat tepat sasaran sehingga kita dapat memiliki tingkat keamanan yang lebih tinggi pada dosis yang lebih tinggi dan menciptakan pengobatan yang lebih kuat.”
Membuat mRNA Lebih Cerdas
Becraft pertama kali merasakan MIT sebagai sarjana di Universitas Illinois ketika dia mendapatkan magang musim panas di laboratorium Institut MIT Profesor Bob Langer.
“Di situlah saya belajar bagaimana penelitian laboratorium dapat diterjemahkan ke dalam perusahaan spin-out,” kenang Becraft.
Pengalaman tersebut meninggalkan kesan yang cukup pada Becraft sehingga ia kembali ke MIT pada musim gugur berikutnya untuk mendapatkan gelar PhD, di mana ia bekerja di Pusat Biologi Sintetis di bawah bimbingan profesor bioteknologi dan teknik elektro serta ilmu komputer Ron Weiss. Selama waktu itu, ia berkolaborasi dengan postdoc Tasuku Kitada untuk menciptakan “saklar” genetik yang dapat mengontrol ekspresi protein dalam sel.
Becraft dan Kitada menyadari penelitian mereka dapat menjadi fondasi sebuah perusahaan sekitar tahun 2017 dan mulai menghabiskan waktu di Martin Trust Center for MIT Entrepreneurship. Mereka juga mendapat dukungan dari MIT Sandbox dan akhirnya bekerja dengan Kantor Lisensi Teknologi untuk membangun kekayaan intelektual awal Strand.
“Kami memulai dengan bertanya, di manakah kebutuhan tertinggi yang belum terpenuhi yang juga memungkinkan kami membuktikan tesis teknologi ini? Dan di manakah pendekatan ini memiliki relevansi terapeutik yang merupakan lompatan besar dibandingkan apa yang dilakukan orang lain?” kata Becraft. “Hal pertama yang kami lihat adalah onkologi.”
Orang-orang telah melakukan imunoterapi kanker, yang mengubah sistem kekebalan pasien melawan sel kanker, selama beberapa dekade. Para ilmuwan di bidang ini telah mengembangkan obat-obatan yang memberikan hasil luar biasa pada pasien kanker stadium akhir yang agresif. Namun sebagian besar imunoterapi kanker generasi berikutnya didasarkan pada protein rekombinan (buatan laboratorium) yang sulit untuk mencapai target spesifik dalam tubuh dan tidak bertahan cukup lama untuk secara konsisten menciptakan respons yang tahan lama.
Baru-baru ini, perusahaan seperti Moderna, yang pendirinya juga merupakan alumni MIT, telah memelopori penggunaan mRNA untuk membuat protein dalam sel. Namun hingga saat ini, molekul mRNA tersebut belum mampu mengubah perilaku berdasarkan jenis sel yang dimasukinya, dan tidak bertahan lama di dalam tubuh.
“Jika Anda mencoba melibatkan sistem kekebalan dengan sel tumor, mRNA perlu berekspresi dari sel tumor itu sendiri, dan mRNA perlu berekspresi dalam jangka waktu yang lama,” kata Becraft. “Tantangan-tantangan tersebut sulit diatasi dengan teknologi mRNA generasi pertama.”
Memperluas Potensi mRNA
Strand telah mengembangkan apa yang disebutnya sebagai bahasa pemrograman mRNA pertama di dunia yang memungkinkan perusahaan untuk menentukan jaringan tempat mRNA mengekspresikan proteinnya.
“Kami membangun database yang menyatakan, ‘Ini semua sel berbeda tempat mRNA dapat dikirim, dan ini semua tanda tangan mikroRNA-nya,’ lalu kami menggunakan alat komputasi dan pembelajaran mesin untuk membedakan sel,” jelas Becraft. “Misalnya, saya perlu memastikan bahwa messenger RNA dimatikan ketika berada di dalam sel hati, dan saya perlu memastikan bahwa RNA tersebut menyala ketika berada di dalam sel tumor atau sel T.”
Strand juga menggunakan teknik seperti replikasi diri mRNA untuk menciptakan ekspresi protein dan respons imun yang lebih tahan lama.
“Terapi mRNA versi pertama, seperti vaksin Covid-19, hanya merekapitulasi cara kerja mRNA alami tubuh kita,” jelas Becraft. “MRNA alami bertahan selama beberapa hari, mungkin kurang dari itu, dan mereka mengekspresikan satu protein. Mereka tidak memiliki tindakan yang bergantung pada konteks. Artinya, di mana pun mRNA dikirimkan, molekul tersebut hanya akan diekspresikan dalam waktu singkat. Ini sempurna untuk sebuah vaksin, namun akan lebih terbatas jika Anda ingin membuat protein yang benar-benar terlibat dalam proses biologis, seperti mengaktifkan respon imun terhadap tumor yang bisa memakan waktu berhari-hari atau berminggu-minggu.”
Teknologi Dengan Potensi Luas
Uji klinis pertama Strand menargetkan tumor padat seperti melanoma dan kanker payudara triple-negatif. Perusahaan juga secara aktif mengembangkan terapi mRNA yang dapat digunakan untuk mengobati kanker darah.
“Kami akan memperluas ke bidang-bidang baru seiring kami terus mengurangi risiko penerjemahan ilmu pengetahuan dan menciptakan teknologi baru,” kata Becraft.
Strand berencana bermitra dengan perusahaan farmasi besar serta investor untuk terus mengembangkan obat. Lebih jauh lagi, para pendirinya percaya bahwa versi masa depan dari terapi mRNA mereka dapat digunakan untuk mengobati berbagai macam penyakit.
“Tesis kami adalah: memperkuat ekspresi dalam sel target spesifik yang terprogram untuk jangka waktu yang lama,” kata Becraft. “Pendekatan tersebut dapat dimanfaatkan untuk (imunoterapi seperti) terapi sel T CAR, baik pada kondisi onkologi maupun autoimun. Ada juga banyak penyakit yang memerlukan pengiriman spesifik tipe sel dan ekspresi protein dalam pengobatannya, mulai dari penyakit ginjal hingga jenis penyakit hati. Kami dapat membayangkan teknologi kami digunakan untuk semua itu.”
