Stanford Mengungkap Garis Kesalahan Otak pada Psikosis

Ketika otak kesulitan menyaring informasi yang masuk dan memprediksi apa yang mungkin terjadi, psikosis dapat terjadi, menurut penelitian yang dipimpin oleh Stanford Medicine.

Di dalam otak penderita psikosis, ada dua sistem utama yang tidak berfungsi: “filter” yang mengarahkan perhatian ke peristiwa eksternal dan pemikiran internal yang penting, dan “prediktor” yang terdiri dari jalur yang mengantisipasi imbalan.

Disfungsi sistem ini membuat sulit untuk mengetahui apa yang nyata, yang bermanifestasi sebagai halusinasi dan delusi.

Temuan ini berasal dari penelitian yang dipimpin Stanford Medicine, yang diterbitkan pada 11 April di jurnal tersebut Psikiatri Molekuleryang menggunakan data pemindaian otak dari anak-anak, remaja, dan dewasa muda penderita psikosis. Hasilnya mengkonfirmasi teori yang ada tentang bagaimana kesenjangan dengan kenyataan terjadi.

Tantangan Mempelajari Psikosis

“Pekerjaan ini memberikan model yang baik untuk memahami perkembangan dan perkembangan skizofrenia, yang merupakan masalah yang menantang,” kata penulis utama Kaustubh Supekar, PhD, profesor klinis psikiatri dan ilmu perilaku.

Temuan ini, yang diamati pada individu dengan penyakit genetik langka yang disebut sindrom penghapusan 22q11.2 yang mengalami psikosis serta pada mereka yang menderita psikosis yang tidak diketahui asalnya, memajukan pemahaman para ilmuwan tentang mekanisme otak yang mendasari dan kerangka teoritis terkait psikosis.

Selama psikosis, pasien mengalami halusinasi, seperti mendengar suara-suara, dan memiliki keyakinan delusional, seperti berpikir bahwa orang yang tidak nyata itu ada. Psikosis dapat terjadi dengan sendirinya dan merupakan ciri dari penyakit mental serius tertentu, termasuk gangguan bipolar dan skizofrenia. Skizofrenia juga ditandai dengan penarikan diri dari pergaulan, pemikiran dan ucapan yang tidak teratur, serta berkurangnya energi dan motivasi.

Sulit untuk mempelajari bagaimana skizofrenia dimulai di otak. Kondisi ini biasanya muncul pada remaja atau dewasa muda, yang sebagian besar mulai mengonsumsi obat antipsikotik untuk meringankan gejalanya. Ketika para peneliti menganalisis pemindaian otak dari orang-orang yang menderita skizofrenia, mereka tidak dapat membedakan efek penyakit dari efek obat. Mereka juga tidak mengetahui bagaimana skizofrenia mengubah otak seiring perkembangan penyakitnya.

Untuk mendapatkan gambaran awal tentang proses penyakit ini, tim Stanford Medicine mempelajari orang-orang muda berusia 6 hingga 39 tahun dengan sindrom penghapusan 22q11.2, suatu kondisi genetik dengan risiko 30% untuk psikosis, skizofrenia, atau keduanya.

Fungsi otak pada pasien 22q11.2 yang menderita psikosis serupa dengan orang dengan psikosis yang tidak diketahui asalnya, demikian temuan mereka. Dan pola otak ini sesuai dengan teori para peneliti sebelumnya yang menghasilkan gejala psikosis.

“Pola otak yang kami identifikasi mendukung model teoretis kami tentang bagaimana sistem kontrol kognitif tidak berfungsi pada psikosis,” kata penulis studi senior Vinod Menon, PhD, Rachael L. dan Walter F. Nichols, MD, Profesor; seorang profesor psikiatri dan ilmu perilaku; dan direktur Laboratorium Neurosains Kognitif dan Sistem Stanford.

Pikiran yang tidak terkait dengan kenyataan dapat menangkap jaringan kendali kognitif otak, katanya. “Proses ini menggagalkan fungsi normal kontrol kognitif, sehingga memungkinkan pikiran-pikiran yang mengganggu mendominasi, yang berpuncak pada gejala yang kita kenali sebagai psikosis.”

Fungsi Otak dan Psikosis

Biasanya, sistem penyaringan kognitif otak – alias jaringan arti-penting – bekerja di belakang layar untuk secara selektif mengarahkan perhatian kita pada pemikiran internal dan peristiwa eksternal yang penting. Dengan bantuannya, kita dapat mengesampingkan pikiran-pikiran yang tidak masuk akal dan peristiwa-peristiwa yang tidak penting dan fokus pada hal-hal yang nyata dan bermakna bagi kita, seperti memperhatikan lalu lintas sehingga kita terhindar dari tabrakan.

Ventral striatum, wilayah otak kecil, dan jalur otak terkait yang digerakkan oleh dopamin, memainkan peran penting dalam memprediksi apa yang bermanfaat atau penting.

Untuk penelitian ini, para peneliti mengumpulkan sebanyak mungkin data pemindaian otak MRI fungsional dari orang-orang muda dengan sindrom penghapusan 22q11.2, dengan total 101 orang yang dipindai di tiga universitas berbeda. (Penelitian ini juga mencakup pemindaian otak dari beberapa kelompok pembanding tanpa sindrom penghapusan 22q11.2: 120 orang dengan psikosis idiopatik dini, 101 orang dengan autisme, 123 dengan gangguan pemusatan perhatian/hiperaktivitas, dan 411 kontrol sehat.)

Kondisi genetik, yang ditandai dengan penghapusan sebagian kromosom ke-22, mempengaruhi 1 dari setiap 2.000 hingga 4.000 orang. Selain 30% risiko skizofrenia atau psikosis, penderita sindrom ini juga dapat menderita autisme atau gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktif, itulah sebabnya kondisi ini dimasukkan dalam kelompok pembanding.

Para peneliti menggunakan jenis pembelajaran mesin algoritma yang disebut jaringan saraf dalam spatiotemporal untuk mengkarakterisasi pola fungsi otak pada semua pasien dengan sindrom penghapusan 22q11.2 dibandingkan dengan subjek sehat. Dengan sekelompok pasien yang otaknya dipindai di Universitas California, Los Angeles, mereka mengembangkan model algoritmik yang membedakan pemindaian otak dari orang-orang dengan sindrom penghapusan 22q11.2 versus mereka yang tidak memilikinya. Model tersebut memperkirakan sindrom tersebut dengan lebih dari 94% ketepatan. Mereka memvalidasi model pada kelompok tambahan orang dengan atau tanpa sindrom genetik yang telah menerima pemindaian otak di UC Davis dan Pontificia Universidad Católica de Chile, menunjukkan bahwa dalam kelompok independen ini, model mengurutkan pemindaian otak dengan akurasi 84% hingga 90%.

Para peneliti kemudian menggunakan model tersebut untuk menyelidiki fitur otak mana yang memainkan peran terbesar dalam psikosis. Penelitian psikosis sebelumnya tidak memberikan hasil yang konsisten, kemungkinan karena ukuran sampelnya terlalu kecil.

Membandingkan pemindaian otak dari pasien sindrom penghapusan 22q11.2 yang menderita dan tidak menderita psikosis, para peneliti menunjukkan bahwa area otak yang paling berkontribusi terhadap psikosis adalah insula anterior (bagian penting dari jaringan arti-penting atau “filter”) dan ventral striatum. (“prediktor imbalan”); ini berlaku untuk kelompok pasien yang berbeda.

Saat membandingkan fitur otak orang dengan sindrom penghapusan 22q11.2 dan psikosis dengan orang dengan psikosis yang tidak diketahui asalnya, model tersebut menemukan tumpang tindih yang signifikan, yang menunjukkan bahwa fitur otak ini merupakan karakteristik psikosis secara umum.

Model matematika kedua, dilatih untuk membedakan semua subjek dengan sindrom penghapusan 22q11.2 dan psikosis dari mereka yang memiliki sindrom genetik tetapi tanpa psikosis, memilih pemindaian otak dari orang-orang dengan psikosis idiopatik dengan akurasi 77,5%, sekali lagi mendukung gagasan bahwa penyaringan otak dan pusat prediksi adalah kunci psikosis.

Selain itu, model ini khusus untuk psikosis: Model ini tidak dapat mengklasifikasikan orang dengan autisme idiopatik atau psikosis ADHD.

“Cukup menarik untuk menelusuri langkah-langkah kami kembali ke pertanyaan awal kami – ‘Apa saja sistem otak yang tidak berfungsi pada skizofrenia?’ – dan untuk menemukan pola serupa dalam konteks ini,” kata Menon. “Pada tingkat saraf, karakteristik yang membedakan individu dengan psikosis pada sindrom penghapusan 22q11.2 mencerminkan jalur yang telah kami tunjukkan pada skizofrenia. Paralel ini memperkuat pemahaman kita tentang psikosis sebagai suatu kondisi dengan ciri-ciri otak yang dapat diidentifikasi dan konsisten.” Namun, tanda-tanda otak ini tidak terlihat pada orang dengan sindrom genetik tetapi tidak memiliki psikosis, sehingga memberikan petunjuk arah penelitian di masa depan, tambahnya.

Implikasi untuk Pengobatan dan Pencegahan

Selain mendukung teori para ilmuwan tentang bagaimana psikosis terjadi, temuan ini memiliki implikasi untuk memahami kondisi tersebut – dan mungkin mencegahnya.

“Salah satu tujuan saya adalah mencegah atau menunda perkembangan skizofrenia,” kata Supekar. Fakta bahwa temuan baru ini konsisten dengan penelitian tim sebelumnya mengenai pusat otak mana yang berkontribusi paling besar terhadap skizofrenia pada orang dewasa menunjukkan mungkin ada cara untuk mencegahnya, katanya. “Pada skizofrenia, pada saat diagnosis, banyak kerusakan telah terjadi di otak, dan akan sangat sulit untuk mengubah perjalanan penyakitnya.”

“Apa yang kami lihat adalah, sejak awal, interaksi fungsional antar wilayah otak dalam sistem otak yang sama adalah tidak normal,” tambahnya. “Kelainan ini tidak dimulai ketika Anda berusia 20-an; hal itu terlihat jelas bahkan saat Anda berusia 7 atau 8 tahun.”

Para peneliti berencana untuk menggunakan perawatan yang ada, seperti stimulasi magnetik transkranial atau USG terfokus, yang ditargetkan pada pusat otak pada orang muda yang berisiko psikosis, seperti mereka yang menderita sindrom penghapusan 22q11.2 atau dengan dua orang tua yang menderita skizofrenia, untuk melihat apakah obat ini mencegah atau menunda timbulnya kondisi atau mengurangi gejala yang muncul.

Hasilnya juga menunjukkan bahwa penggunaan MRI fungsional untuk memantau aktivitas otak di pusat-pusat utama dapat membantu para ilmuwan menyelidiki cara kerja obat antipsikotik yang ada.

Meskipun masih menjadi teka-teki mengapa seseorang menjadi lepas dari kenyataan – mengingat betapa berisikonya hal tersebut bagi kesejahteraan seseorang – “bagaimana” sekarang dapat dimengerti, kata Supekar. “Dari sudut pandang mekanistik, itu masuk akal,” katanya.

Dampak Budaya Penelitian Psikosis

“Penemuan kami menggarisbawahi pentingnya mendekati orang-orang dengan psikosis dengan kasih sayang,” kata Menon, seraya menambahkan bahwa timnya berharap pekerjaan mereka tidak hanya memajukan pemahaman ilmiah tetapi juga menginspirasi perubahan budaya menuju empati dan dukungan bagi mereka yang mengalami psikosis.

“Baru-baru ini saya mendapat kehormatan untuk berinteraksi dengan individu dari kelompok pengobatan psikosis dini di departemen kami,” katanya. “Pesan mereka jelas dan kuat: ‘Kita mempunyai lebih banyak persamaan daripada perbedaan. Seperti orang lain, kami mengalami suka dan duka sendiri.’ Kata-kata mereka merupakan seruan tulus untuk meningkatkan empati dan pengertian terhadap mereka yang hidup dengan kondisi ini. Itu adalah seruan untuk melihat psikosis melalui lensa empati dan solidaritas.”

Referensi: “Tanda otak fungsional yang kuat dan dapat ditiru dari sindrom penghapusan 22q11.2 dan psikosis terkait: studi multi-kohort berbasis jaringan saraf dalam” oleh Kaustubh Supekar, Carlo de los Angeles, Srikanth Ryali, Leila Kushan, Charlie Schleifer, Gabriela Repetto , Nicolas A. Crossley, Tony Simon, Carrie E. Bearden dan Vinod Menon, 12 April 2024, Psikiatri Molekuler.
DOI: 10.1038/s41380-024-02495-8

Para peneliti berkontribusi pada penelitian ini dari Universitas CaliforniaUniversitas Pembangunan Klinik Jerman, Universitas Katolik Kepausan Chili, Universitas Oxford dan UC Davis.

Penelitian ini didanai oleh Program Penelitian Neuropsikiatri Uytengsu-Hamilton 22q11 dari Stanford Maternal and Child Health Research Institute, FONDEYCT (Dana Nasional untuk Pengembangan Ilmiah dan Teknologi pemerintah Chili), ANID-Chile (Badan Penelitian dan Pengembangan Nasional Chili) ) dan Amerika Institut Kesehatan Nasional (hibah AG072114, MH121069, MH085953, dan MH101779).