GlycoSHIELD mengubah cara pemodelan rantai gula pada protein, memfasilitasi pengembangan obat dengan algoritmanya yang cepat, mudah digunakan, dan hemat energi, menandai langkah signifikan dalam komputasi ramah lingkungan dan penelitian medis. Model pelindung gula (hijau) pada reseptor GABAA (abu-abu) dalam membran (merah) yang dihasilkan oleh GlycoSHIELD. Kredit: Cyril Hanus, Inserm, Universitas Paris-Cité
Para ilmuwan menciptakan teknik inovatif untuk prediksi cepat morfologi lapisan gula pada protein yang relevan secara klinis.
Protein memainkan peran penting dalam kelangsungan hidup sel dan secara signifikan berdampak pada perkembangan dan perkembangan penyakit. Untuk memahami fungsinya dalam kesehatan dan penyakit, para ilmuwan menyelidiki konfigurasi atom tiga dimensi protein melalui teknik eksperimental dan komputasi.
Lebih dari 75 persen protein yang ada di permukaan sel kita ditutupi oleh glikan. Molekul mirip gula ini membentuk perisai pelindung yang sangat dinamis di sekitar protein. Namun, mobilitas dan variabilitas gula membuat sulit untuk menentukan bagaimana perilaku perisai ini, atau bagaimana mereka mempengaruhi pengikatan molekul obat.
Mateusz Sikora, pemimpin proyek dan kepala Pusat Pemodelan Modifikasi Pasca-Translasional Dioscuri, dan timnya di Krakow serta mitra di Institut Biofisika Max Planck di Frankfurt am Main, Jerman, telah mengatasi tantangan ini dengan menggunakan komputer, bekerja sama dengan ilmuwan di Inserm di Paris, Academia Sinica di Tapei dan Universitas Bremen. Algoritme baru mereka yang kuat, GlycoSHIELD, memungkinkan pemodelan rantai gula yang ada pada permukaan protein dengan cepat namun realistis. Mengurangi jam komputasi dan konsumsi daya hingga beberapa kali lipat dibandingkan dengan alat simulasi konvensional, GlycoSHIELD membuka jalan menuju komputasi ramah lingkungan.
Dari ribuan jam hingga beberapa menit
Perisai glikan pelindung sangat mempengaruhi bagaimana protein berinteraksi dengan molekul lain seperti obat terapeutik. Misalnya, lapisan gula pada protein lonjakan virus corona menyembunyikan virus dari sistem kekebalan dengan mempersulit antibodi alami atau yang diinduksi oleh vaksin untuk mengenali virus. Oleh karena itu, pelindung gula memainkan peran penting dalam pengembangan obat dan vaksin. Penelitian farmasi dapat mengambil manfaat dari prediksi morfologi dan dinamikanya secara rutin. Namun hingga saat ini, peramalan struktur lapisan gula menggunakan simulasi komputer hanya dapat dilakukan dengan pengetahuan ahli pada superkomputer khusus. Dalam banyak kasus, diperlukan ribuan atau bahkan jutaan jam komputasi.
Dengan GlycoSHIELD, tim Sikora menyediakan alternatif sumber terbuka yang cepat dan ramah lingkungan. “Pendekatan kami mengurangi sumber daya, waktu komputasi, dan keahlian teknis yang dibutuhkan,” kata Sikora. “Siapapun kini dapat menghitung susunan dan dinamika molekul gula pada protein di komputer pribadinya dalam hitungan menit, tanpa memerlukan pengetahuan ahli dan komputer berperforma tinggi. Selain itu, cara baru dalam melakukan penghitungan ini sangat hemat energi.” Perangkat lunak ini tidak hanya dapat digunakan dalam penelitian, tetapi juga dapat berguna untuk pengembangan obat atau vaksin, misalnya dalam imunoterapi untuk kanker.
Teka-teki bergambar yang terbuat dari gula
Bagaimana tim bisa mencapai peningkatan efisiensi yang begitu tinggi? Para penulis membuat dan menganalisis perpustakaan ribuan pose 3D yang paling mungkin dari bentuk rantai gula paling umum pada protein yang ditemukan pada manusia dan mikroorganisme. Dengan menggunakan simulasi dan eksperimen yang panjang, mereka menemukan bahwa untuk prediksi perisai glikan yang andal, gula yang menempel cukup tidak bertabrakan dengan membran atau bagian protein.
Algoritma ini didasarkan pada temuan ini. “Pengguna GlyoSHIELD hanya perlu menentukan protein dan lokasi pengikatan gula. Perangkat lunak kami kemudian memecahkan teka-teki tersebut pada permukaan protein dengan susunan yang paling mungkin,” jelas Sikora. “Kami dapat mereproduksi pelindung gula dari protein lonjakan secara akurat: mereka terlihat persis seperti yang kami lihat dalam eksperimen!” Dengan GlycoSHIELD sekarang dimungkinkan untuk melengkapi struktur protein baru maupun yang sudah ada dengan informasi gula. Para ilmuwan juga menggunakan GlycoSHIELD untuk mengungkap pola gula pada reseptor GABAA, target penting untuk obat penenang dan anestesi.
Sukses untuk Dioscuri Center
Pusat Dioscuri yang diprakarsai oleh Max Planck Society dimaksudkan untuk membantu memperkuat dan memperluas penelitian unggulan di Eropa Tengah dan Timur. Sejak Mei 2023, Mateusz Sikora, mantan peneliti pascadoktoral di Institut Biofisika Max Planck, telah menerima dukungan keuangan dalam program yang didanai bilateral sebagai kepala Pusat Pemodelan Modifikasi Pasca-Translasional Dioscuri yang didirikan di Universitas Jagiellonian di Krakow, Polandia.
Gerhard Hummer, Kepala Departemen Biofisika Teoritis di Institut Biofisika Max Planck, mendukungnya sebagai rekannya dari Jerman dan juga berkontribusi pada pekerjaan ini. Kurang dari setahun kemudian, Sikora telah mencapai kesuksesan besar dengan algoritma ramah lingkungannya dan membantu mempromosikan Polandia sebagai lokasi penelitian yang menarik dan kompetitif.
Referensi: “Simulasi cepat struktur glikoprotein dengan pencangkokan dan pengecualian sterik dari perpustakaan konformer glikan” oleh Yu-Xi Tsai, Ning-En Chang, Klaus Reuter, Hao-Ting Chang, Tzu-Jing Yang, Sören von Bülow, Vidhi Sehrawat, Noémie Zerrouki, Matthieu Tuffery, Michael Gecht, Isabell Louise Grothaus, Lucio Colombi Ciacchi, Yong-Sheng Wang, Min-Feng Hsu, Kay-Hooi Khoo, Gerhard Hummer, Shang-Te Danny Hsu, Cyril Hanus dan Mateusz Sikora, 29 Februari 2024, Sel.
DOI: 10.1016/j.cell.2024.01.034
